BIVIRKNINGER
følgende alvorlige bivirkninger, som er behandlet andetsteds i-mærkning:
- Kongestiv hjerteinsufficiens
- Ødem
- Benbrud
Kliniske Forsøg Erfaringer
Fordi kliniske forsøg, der gennemføres under meget forskellige betingelser, negativ reaktion priser, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel kan være direkte i forhold til priser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel, der måske ikke afspejler de priser, der er observeret i praksis.,
Over 8500 patienter med type 2-diabetes er blevet behandlet med ACTOS, i randomiserede, dobbelt-blinde, kontrollerede kliniske forsøg, herunder 2605 patienter med type 2-diabetes og macrovascular sygdom, der er behandlet med ACTOS, i den Proaktive kliniske forsøg. I disse forsøg, var over 6000 patienter er blevet behandlet med ACTOS for seks måneder eller længere, end 4500 patienter er blevet behandlet med ACTOS for et år eller længere, og over 3000 patienter er blevet behandlet med ACTOS, i mindst to år.,
I seks pulje 16 til 26-ugers placebo-kontrolleret monoterapi og 16-til 24-uge add-on, kombination terapi forsøg, forekomsten af udbetalinger på grund af utilsigtede hændelser var på 4,5% for patienter behandlet med ACTOS og 5,8% for komparator-behandlede patienter. De mest almindelige bivirkninger, der fører til tilbagetrækning var relateret til utilstrækkelig glykæmisk kontrol, selv om forekomsten af disse hændelser var lavere (1.5%) med ACTOS, end med placebo (3.0%).
i det proaktive forsøg var forekomsten af tilbagetrækninger på grund af bivirkninger 9, 0% for patienter behandlet med ACTOS og 7.,7% for placebobehandlede patienter. Kongestiv hjerteinsufficiens var den mest udbredte alvorlige uønskede hændelser, der fører til tilbagetrækning, der forekommer i 1,3% af patienter behandlet med ACTOS og 0,6% af patienterne behandlet med placebo.
Almindelige Bivirkninger: 16 Til 26-Ugers Monoterapi Forsøg
En opsummering af forekomsten og typen af almindelige bivirkninger, der er rapporteret i tre sammenlagte 16to26-uge placebo-kontrolleret monoterapi forsøg med ACTOS, er givet i Tabel 1., Vilkår, der er rapporteret, repræsenterer dem, der opstod ved en forekomst af >5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med ACTOS, end hos patienter, der fik placebo. Ingen af disse bivirkninger var relateret til ACTOS dosis.
tabel 1., Tre Samlet 16 til 26-Ugers Placebo-Kontrollerede Kliniske Forsøg af ACTOS Monoterapi: Utilsigtede Hændelser Rapporteret med en Hyppighed >5% og Mere Almindeligt hos Patienter Behandlet med ACTOS, end hos Patienter Behandlet med Placebo
Almindelige Bivirkninger: 16-Til 24-Uge Add-On, Kombination Terapi Forsøg
En oversigt over den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger, der er rapporteret i forsøg på ACTOS add-on for sulfonylurea, er givet i Tabel 2., Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst af >5% og mere almindeligt med den højeste testede dosis af ACTOS.
tabel 2., id=”d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
N=351
En oversigt over den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger, der er rapporteret i forsøg på ACTOS add-on til metformin er fastsat i Tabel 3. Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst af >5% og mere almindeligt med den højeste testede dosis af ACTOS.
tabel 3.,ek Kliniske Forsøg med ACTOS Add-on til Metformin
| 16-Ugers Placebo-Kontrolleret undersøgelse af Utilsigtede Hændelser Rapporteret i >5% af Patienter og Mere Almindeligt hos Patienter Behandlet med ACTOS + Metformin end hos Patienter Behandlet med Placebo + Metformin | ||
| % for Patienter | ||
| Placebo + Metformin N=160 |
ACTOS 30 mg + Metformin N=168 |
|
| Ødem | 2.,5 | 6.0 |
| Hovedpine | 1.9 | 6.0 |
| 24-Ugers Ikke-Kontrolleret, Dobbelt-Blind Forsøg Utilsigtede Hændelser Rapporteret i >5% af Patienter og Mere Almindeligt hos Patienter Behandlet med ACTOS 45 mg + Metformin end hos Patienter Behandlet med ACTOS 30 mg + Metformin | ||
| % for Patienter | ||
| ACTOS 30 mg + Metformin N=411 |
ACTOS 45 mg + Metformin N=416 |
|
| Øvre Luftvejsinfektioner | 12.4 | 13.,5 |
| Ødem | 5.8 | 13.9 |
| Hovedpine | 5.4 | 5.8 |
| Vægt Øget | 2.9 | 6.7 |
| Bemærk: Den foretrukne form af perifere ødemer, generaliseret ødem, grubetæring ødemer og væskeansamlinger blev kombineret til at danne det samlede udtryk af “ødem.” | ||
Tabel 4 opsummerer forekomsten og typerne af almindelige bivirkninger rapporteret i forsøg med Actos-tilføjelse til insulin., Udtryk, der rapporteres, repræsenterer dem, der forekom ved en forekomst af >5% og mere almindeligt med den højeste testede dosis af ACTOS.
Tabel 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24-Ugers Ikke-Kontrolleret, Dobbelt-Blind Forsøg Utilsigtede Hændelser Rapporteret i >5% af Patienter og Mere Almindeligt hos Patienter Behandlet med ACTOS 45 mg + Insulin end hos Patienter Behandlet med ACTOS 30 mg + Insulin | |||
| % for Patienter | |||
| ACTOS 30 mg + Insulin N=345 |
ACTOS 45 mg + Insulin N=345 |
||
| Hypoglykæmi | 43.5 | 47.8 | |
| Ødem | 22.0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| Bemærk: de foretrukne udtryk for ødem perifert, generaliseret ødem, pitting ødem og væskeretention blev kombineret for at danne det samlede udtryk for “ødem.” | |||
et resum.af den samlede forekomst og typer af almindelige bivirkninger rapporteret i det proaktive forsøg findes i tabel 5. Vilkår, der er rapporteret, repræsenterer dem, der opstod ved en forekomst af >5% og mere almindeligt hos patienter behandlet med ACTOS, end hos patienter, der fik placebo.
tabel 5., Proaktiv Trial: Hyppighed og Typer af Utilsigtede Hændelser Rapporteret i >5% af Patienterne Behandlet med ACTOS og Mere Almindeligt end Placebo
Kongestiv hjerteinsufficiens
En opsummering af forekomsten af utilsigtede hændelser relateret til kongestiv hjerteinsufficiens, er givet i Tabel 6 for de 16-til 24-uge add-on for sulfonylurea forsøg, for de 16-til 24-uge add-on til insulin forsøg, og for de 16-til 24-uge add-on til metformin forsøg. Ingen af begivenhederne var dødelige.
Tabel 6., Behandling-Emergent Bivirkninger af Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF)
Patienter med type 2-diabetes og NYHA klasse II eller begyndelsen af klasse III hjerteinsufficiens blev randomiseret til at modtage 24 ugers dobbeltblindet behandling med enten ACTOS ved daglige doser på 30 mg og 45 mg (n=262) eller glyburid i daglige doser på 10 mg til 15 mg (n=256). En oversigt over forekomsten af bivirkninger relateret til kongestiv hjertesvigt rapporteret i denne undersøgelse findes i tabel 7.
Tabel 7., Behandling-Emergent Bivirkninger af Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) i Patienter med NYHA Klasse II eller III, Kongestiv hjerteinsufficiens, der er Behandlet med ACTOS, eller Glyburid
Kongestiv hjerteinsufficiens begivenheder, der førte til indlæggelse, der opstod under den Proaktive forsøg er opsummeret i Tabel 8.
tabel 8., Behandling-Emergent Bivirkninger af Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) i Proaktive Forsøg
Hjerte-kar-Sikkerhed
I den Proaktive forsøg, 5238 patienter med type 2-diabetes, og en historie af macrovascular sygdom blev randomiseret til at ACTOS (N=2605), kraft-titreres op til 45 mg dagligt eller placebo (N=2633) i tillæg til standard for pleje. Næsten alle patienter (95%) fik kardiovaskulære lægemidler (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere, calciumkanalblokkere, nitrater, diuretika, aspirin, statiner og fibrater)., Ved baseline havde patienterne en gennemsnitlig alder på 62 år, en gennemsnitlig varighed af diabetes på 9, 5 år og en gennemsnitlig HbA1c på 8, 1%. Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 34, 5 måneder. Hovedformålet med dette forsøg var at undersøge effekten af ACTOS på mortalitet og makrovaskulær morbiditet hos patienter med type 2 diabetes mellitus, som var i høj risiko for makrovaskulære hændelser., Den primære effekt variable blev det tid til den første forekomst af en begivenhed i en hjerte-kar-sammensat endepunkt, der omfattede alle mortalitet, nonfatal myokardieinfarkt (MI), herunder tavs MI, slagtilfælde, akut koronar syndrom, hjerte-intervention, herunder koronar bypass eller perkutan intervention, store ben amputeret over anklen, og bypass-operation eller revaskularisering i benet. I alt 514 (19, 7%) patienter behandlet med ACTOS og 572 (21.,7%) placebo-behandlede patienter har oplevet mindst én hændelse fra den primære sammensat endepunkt (hazard ratio 0.90; 95% konfidensinterval: 0.80, 1.02; p=0.10).
selvom der ikke var nogen statistisk signifikant forskel mellem ACTOS og placebo for den treårige forekomst af en første hændelse inden for denne komposit, var der ingen stigning i dødelighed eller i samlede makrovaskulære hændelser med ACTOS. Antallet af første forekomster og de samlede individuelle hændelser, der bidrager til det primære sammensatte endepunkt, er vist i tabel 9.
Tabel 9., Proaktiv: Antallet af Første og den Samlede Begivenheder for Hver Komponent i Hjerte-kar-Sammensat Endepunkt
vægtøgning
Dosis-relateret vægtøgning opstår, når ACTOS anvendes alene eller i kombination med andre antidiabetic medicin. Mekanismen for vægtøgning er uklar, men involverer sandsynligvis en kombination af væskeretention og fedtophobning.
Tabel 10 og 11 opsummerer ændringerne i kropsvægt med ACTOS og placebo i 16to26-ugers randomiserede, dobbeltblind monoterapi og 16-til 24-ugers kombinationsterapiforsøg og i PROactive-forsøget.,
Tabel 10. Vægtændringer (kg) fra Baseline under randomiserede, dobbeltblinde kliniske forsøg
Tabel 11. Median Ændring i kropsvægt hos Patienter Behandlet med ACTOS Versus Patienter Behandlet med Placebo I Dobbelt-Blind Behandling Periode i den Proaktive Forsøg
Ødem
Ødem induceret fra du tager ACTOS, er reversible, når ACTOS er afbrudt. Ødemet kræver normalt ikke indlæggelse, medmindre der er sameksisterende kongestiv hjertesvigt., Et resum.af hyppigheden og typer af ødem bivirkninger, der forekommer i kliniske undersøgelser af ACTOS, findes i tabel 12.
tabel 12. Bivirkninger af ødem hos patienter behandlet med ACTOS
tabel 13. Bivirkninger af Ødem i Patienter i de Proaktive Forsøg
| Antal (%) for Patienter | |
| Placebo N=2633 |
ACTOS N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.,3%) |
| Bemærk: de foretrukne udtryk for ødem perifert, generaliseret ødem, pittingødem og væskeretention blev kombineret for at danne det samlede udtryk for “ødem.” | |
Hepatisk Effekter
Der har ikke været nogen beviser for induceret hepatotoksicitet med ACTOS, i ACTOS, controlled clinical trial database til dato., Et randomiseret, dobbeltblind 3 – årigt forsøg, der sammenlignede ACTOS med glyburid som tillæg til metformin og insulinbehandling, blev specifikt designet til at evaluere forekomsten af serum alat-forhøjelse til mere end tre gange den øvre grænse for referenceområdet, målt hver otte uge i de første 48 uger af forsøget og derefter hver 12.uge derefter. I alt 3/1051 (0.3%) patienter, der er behandlet med ACTOS og 9/1046 (0.9%) patientstreated med glyburid udviklet ALT-værdier, der er større end tre gange den øvre grænse for referenceområdet., Ingen af de patienter, der er behandlet med ACTOS, i ACTOS, controlled clinical trial database til dato har haft et serum, ALT er større end tre gange den øvre grænse for referenceområdet og en tilsvarende total bilirubin, der er større end to gange den øvre grænse for referenceområdet, en kombination af intelligent af risikoen for alvorlige narkotika-induceret leverskade.
hypoglykæmi
i de kliniske ACTOS-forsøg blev der rapporteret bivirkninger af hypoglykæmi baseret på klinisk vurdering af efterforskerne og krævede ikke bekræftelse med fingerstick-glukosetest.,
I 16-ugers add-on for sulfonylurea forsøg, rapporterede forekomst af hypoglykæmi var på 3,7% med ACTOS 30 mg og 0,5% med placebo. I 16-ugers add-on til insulin forsøg, rapporterede forekomst af hypoglykæmi var 7.9% med ACTOS 15 mg, 15.4% med ACTOS 30 mg, og 4,8% med placebo.
tre patienter i disse fire forsøg blev indlagt på grund af hypoglykæmi. Alle tre patienter fik ACTOS 30 mg (0.9%) i 24-ugers add-on til insulin retssag., Yderligere 14 patienter rapporterede svær hypoglykæmi (defineret som forårsager betydelig interferens med patientens sædvanlige aktiviteter), som ikke krævede hospitalsindlæggelse. Disse patienter fik ACTOS 45 mg i kombination med sulfonylurea (n=2) eller ACTOS 30 mg eller 45 mg i kombination med insulin (n=12).
urinblære tumorer
tumorer blev observeret i urinblæren hos hanrotter i det toårige carcinogenicitetsforsøg . I løbet af det treårige proaktive kliniske forsøg randomiserede 14 patienter ud af 2605 (0, 54%) til ACTOS og 5 ud af 2633 (0.,19%) randomiseret til placebo blev diagnosticeret med blærekræft. Efter at udelukke patienter, hos hvem eksponering til at studere medicin var mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærekræft, der var 6 (0.23%) sager om ACTOS og to (0.08%) tilfælde på placebo. Efter afslutningen af forsøget blev en stor delmængde af patienterne observeret i op til 10 yderligere år med ringe yderligere eksponering for ACTOS. I løbet af de 13 år, både Proaktive og observationelle opfølgning, forekomst af blærekræft ingen forskel mellem patienter, der blev randomiseret til at ACTOS eller placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72) .,
laboratorieabnormaliteter
hæmatologiske virkninger
ACTOS kan forårsage fald i hæmoglobin og hæmatokrit. I placebokontrollerede monoterapiforsøg faldt de gennemsnitlige hæmoglobinværdier med 2% til 4% hos patienter behandlet med ACTOS sammenlignet med en gennemsnitlig ændring i hæmoglobin på -1% til +1% hos placebobehandlede patienter. Disse ændringer forekom primært inden for de første 4 til 12 ugers behandling og forblev relativt konstant derefter., Disse ændringer kan være relateret til øget plasmavolumen forbundet med ACTOS-behandling og er sandsynligvis ikke forbundet med nogen klinisk signifikant hæmatologisk effekt.
Kreatin Phosphokinase
I protokollen angivne måling af serum kreatin phosphokinase (CPK) i ACTOS kliniske forsøg, en isoleret forhøjelse i CPK til mere end 10 gange den øvre grænse for reference intervallet blev noteret i ni (0.2%) patienter, der er behandlet med ACTOS (værdier 2150 til 11400 IU/L) og i ingen komparator-behandlede patienter., Seks af disse ni patienter fortsatte med at modtage ACTOS, to patienter blev noteret for at have CPK-forhøjelsen på den sidste dag af doseringen, og en patient ophørte ACTOS på grund af forhøjelsen. Disse forhøjelser forsvandt uden nogen tilsyneladende kliniske følger. Forholdet mellem disse hændelser og ACTOS-behandling er ukendt.
erfaring efter markedsføring
følgende bivirkninger er blevet identificeret ved brug af ACTOS efter godkendelse., Da disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponering.
- ny begyndelse eller forværring af diabetisk makulært ødem med nedsat synsskarphed .Fatal og ikke-fatal leversvigt.
Postmarketing rapporter af kongestiv hjerteinsufficiens er rapporteret hos patienter behandlet med ACTOS, både med og uden tidligere kendt hjertesygdom, og både med og uden samtidig insulin administration.,
efter markedsføring er der rapporteret om usædvanligt hurtige stigninger i vægt og stigninger, der overstiger den, der generelt er observeret i kliniske forsøg. Patienter, der oplever sådanne stigninger, skal vurderes for væskeakkumulering og volumenrelaterede hændelser, såsom overdreven ødemer og kongestiv hjertesvigt .
Læs hele FDA-ordineringsoplysningerne for Actos (Pioglita Hydrochlorideonhydrochlorid)