abstrakt
baggrund og formål. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en svækkende sygdom i centralnervesystemet forårsaget af den allestedsnærværende polyomavirus JC (JCV) hos immunkompromitterede værter. I de senere år er der opstået en ny underpopulation af patienter med risiko for PML på grund af den voksende anvendelse af immunmodulerende eller immunsuppressive terapier i autoimmune sygdomme som multipel sklerose (MS)., Anti-JCV-antistofindekset bruges som et stratificeringsværktøj til vurdering af risikoen for udvikling af PML. Formålet med denne undersøgelse var at retrospektivt beskrive forekomsten af anti-JCV antistoffer i MS-populationen på Cypern. Metode. Vi indsamlede efterfølgende demografien af 214 MS-patienter på Cypern, der blev screenet for anti-JCV-antistoffer ved hjælp af STRATIFY JCV assay-assayet mellem September 2011 og juni 2018., Logistisk regressionsanalyse blev brugt til at undersøge effekten af demografiske variabler på seropositivitet, og bivariate tests blev brugt til at vurdere sammenhængen mellem demografiske egenskaber og JCV AI-indeks. Resultat. I alt 214 MS-patienter på Cypern blev testet. Samlede anti-JCV antistof udbredelse var 45.8% (95% konfidensinterval 37.2%-55.8%). Vi kunne ikke etablere en signifikant sammenhæng mellem seropositivitet og stigende alder eller køn. I undergruppeanalysen af Natali .umab-behandlede patienter var den årlige serokonversionsrate 4, 5%. Konklusion., Den samlede seroprævalens af anti-JCV-antistoffer hos MS-patienter på Cypern ved anvendelse af STRATIFY JCV-assayet var lavere end det verdensomspændende rapporterede gennemsnit. Selvom det tidligere var rapporteret, var anti-JCV-antistofseropositiviteten i vores undersøgelse ikke forbundet med stigende alder eller køn.
1. Introduktion
progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en ødelæggende sygdom i centralnervesystemet, som først blev beskrevet hos patienter med hæmatologiske maligniteter i 1958 . I 1971 blev polyomavirus JC (JCV) identificeret som det etiologiske middel .,
JCV er en allestedsnærværende virus, hvor anti-JCV-antistofseroprevalensen spænder fra 39% Til 91% afhængigt af prøvestørrelsen, analysemetodologien og demografien for den undersøgte befolkning . JCV er meget specifik for mennesker. Der er kun en stor serotype, men der er mindst syv store genotyper .
mekanismerne for JCV-infektion hos mennesker forstås ikke fuldstændigt, men det antages, at virussen forårsager en subklinisk infektion og forbliver i latent tilstand hos raske forsøgspersoner ., Hos den immunkompromitterede vært, såsom hos patienter med HIV eller lymfoide maligniteter, kan JCV-reaktivering imidlertid forårsage en lytisk ødelæggelse af oligodendrocytter, hvilket resulterer i PML .
JCV-virale partikler antages at være enten indtaget eller inhaleret og inficerer oprindeligt endotelcellerne i nyrerne, hvilket etablerer en vedvarende eller latent subklinisk infektion. På et tidspunkt kan JCV flygte ud i den perifere cirkulation og inficere celler af hæmatopoietisk afstamning, såsom B-celler., Ved hjælp af hæmatogene ruter kan JCV derefter komme ind i centralnervesystemet og forårsage en lytisk infektion i oligodendrocytterne . JCV kan også påvises i reaktive astrocytter såvel som makrofager. Det mest fremtrædende træk ved JCV-infektionen i hjernen er demyelinering .
den største population med risiko for PML er HIV+ – patienterne. Selvom introduktionen af kombineret antiretroviral terapi førte til et signifikant fald i PML-forekomsten, blev omkring 80% af 9675 PML-tilfælde i USA mellem 1998 og 2005 tilskrevet HIV., 10% af PML-tilfælde i samme periode, var patienter med hæmatologiske maligniteter .
i de senere år er der opstået en ny population med risiko for at udvikle PML på grund af den stigende anvendelse af immunsuppressive og immunmodulerende behandlinger for autoimmune sygdomme . Mens et betydeligt antal lægemidler vides at forårsage PML , er Natali .umab, et monoklonalt antistof, der anvendes til behandling af recidiverende-remitterende multipel sklerose og af moderat til svær Crohns sygdom, forbundet med en særlig høj risiko ., Risikofaktorer for at udvikle natalizumab-forbundet PML er øget varighed af natalizumab behandling, før brug af immunosuppressants, og en høj anti-JC virus-antistof indeks .
I den største til dato multinationale epidemiologisk undersøgelse (JEMS undersøgelse) af anti-JCV antistof seropositivity i MS med i alt 7724 MS-patienter fra 10 lande, og den samlede anti-JCV antistof forekomsten var 57.1%. Prævalensen steg med alderen og var lavere hos kvinder. Mens forekomsten var forskellig fra land til land, kunne der ikke fremkaldes noget tilsyneladende geografisk mønster ., En nylig systematisk gennemgang af den verdensomspændende forekomst af JCV-antistof hos MS-og neuromyelitis optica-patienter fandt interessant også, at prævalensen var 57, 1% .
det primære mål med den aktuelle undersøgelse er at beskrive forekomsten af anti-JCV-antistoffer hos MS-patienter på Cypern.
2. Metoder
undersøgelsen blev godkendt af Cyperns nationale Bioetikudvalg.,
Vi med tilbagevirkende kraft vurderet databasen i MS-patienter, der blev screenet for anti-JCV-antistof i Cypern Institut for Neurologi og Genetik (FINANSIERINGSBIDRAG) på Cypern i perioden mellem September 2011 og juni 2018. CING er et tertiært henvisningscenter for MS på Cypern, hvor størstedelen af MS-patienter på øen følges op.
anti-JCV antistof test blev udført under anvendelse af to-trins en .ymbundet immunosorbent assay (ELISA), STRATIFY JCV,, som betragtes som guldstandarden . Demografi (alder og køn) og antistofindeks blev også evalueret., Forekomsten af anti-JCV-antistoffer blev estimeret som antallet af patienter med påviseligt anti-JCV-antistof i procent af alle testede patienter.
Beskrivende statistik blev beregnet for hele kohorten såvel som uafhængigt for de seropositive patienter. JCV-seropositivitetsprævalensen blev estimeret samlet og for forskellige demografiske grupper. Univariat logistisk regressionsanalyse med anti-JVC seropositivitet, da resultatet blev brugt til at undersøge effekten af demografiske variabler på seropositivitet., Sammenhængen mellem demografiske egenskaber og JCV AI–indeks blev også undersøgt ved hjælp af Kruskal-AIALLIS-testen for kontinuerlige variabler og Fishers nøjagtige test for kategoriske variabler. For alle statistiske tests blev nominel betydning indstillet til . Endelig blev serokonversionshastigheden beregnet for Natali .umab-behandlede patienter i hele varigheden af deres kliniske opfølgning (fra deres baseline JCV AI-indeks til den sidst registrerede aftale).
3. Resultater
i alt 214 MS patienter blev testet., Indikationen for screening var at stratificere risikoen for patienter, der var ved at blive eller allerede behandlet med Natali .umab eller andre immunmodulerende behandlinger.
Den samlede anti-JCV antistof udbredelse var 45.8% (95% konfidensinterval (CI): 37.2%-55.8%). Gennemsnitsalderen for alle patienter var 38,5 år. Procentdelen af de testede patienter, der var kvinder, var 67, 3% (Tabel 1). På grund af ufuldstændige data blev fire patienter udelukket fra alle aldersrelaterede statistikker og analyser.,
forekomsten af anti-JCV antistoffer ikke stiger betydeligt med alderen, når alder blev behandlet som en kontinuerlig variabel (mean alder ± SDnegative vs. positive: 37.7 ± 10.9 vs. 39.6 ± 10.4; ). Der var imidlertid en signifikant forskel ved sammenligning af <29-årig aldersgruppe med aldersgruppen 40-49 år () (Figur 1). En seropositivity sats på, at 35,6% blev observeret i den gruppe af patienter <29 år gammel, og 36,4% i den gruppe af patienter >60 år gammel., Den højeste grad af seropositivitet blev dokumenteret i gruppen af patienter mellem 40 og 49 år med 57, 4%. Forekomsten af anti-JCV antistoffer var højere hos kvinder end hos mænd (47.9% vs. 41.4%), men dette var ikke statistisk signifikant (Figur 1).
(en)
(b)
(en)
(b)
Den gennemsnitlige alder af de anti-JCV antistof seropositive patienter var 39.6 år, og 70.4% var kvinder (Tabel 2). Niogfyrre ud af de 98 seropositive patienter havde et ukendt indeks. De fleste af de resterende 49 patienter (75.5%), der havde en høj antistof indeks med AI > 1.5 (Tabel 2), men ingen signifikant sammenhæng mellem antistof indeks, og alder eller køn blev fundet (Tabel 3).
i vores undergruppeanalyse af 121 Natali .umab-behandlede patienter, 14 patienter (11.,6%) gennemgik en serokonversion fra negativ til positiv under hele opfølgningsperioden (gennemsnitlig opfølgning: 3,10 personår, opfølgning: 1,96 personår) svarende til en årlig omregningskurs på 4,5%. Desuden, i samme periode, 5 patienter (4.1%) gennemgik positiv til negativ serokonversion, og yderligere 5 patienter (4.1%) vises skiftevis serokonversion (Tabel 4). Ingen patienter i vores kohorte udviklede PML.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
≠Oplysninger ikke er tilgængelig, da flere arrangementer per patient (suppleant seroconversions) ikke tillader overdragelse af et bestemt follow-up tid, således at beregningen af et årligt konverteringsfrekvens umuligt.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
4., Diskussion
Dette er den første undersøgelse i en ny population af MS-patienter på Cypern. Den samlede anti-JCV antistof prævalens i MS-patienter i Cypern af 45.8% er en af de laveste registreret i forhold til tidligere undersøgelser, der vurderer JCV seroprævalens hjælp STRATIFICERE JCV-analysen.tidligere undersøgelser rapporterede en sammenhæng mellem seropositivitet og stigende alder og mandlig køn . I disse undersøgelser var anti-JCV-prævalensen meget forskellig fra land til land uden identificerbare geografiske mønstre., Sygdomsvarighed eller-type og-behandlingsregime så heller ikke ud til at have nogen indflydelse på anti-JCV-status. I vores undersøgelse blev der ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem alder og køn. Selv om den geografiske variation i JCV-eksponeringen er veldokumenteret, er årsagerne til den lave prævalens i Cypern fortsat uklare og skal undersøges nærmere. Desuden viste vores undergruppeanalyse af Natali .umab-behandlede patienter en årlig 4, 5% serokonversionshastighed, som er signifikant lavere end den rapporterede årlige sats i litteraturen .
vores undersøgelse havde flere begrænsninger., Antallet af patienter inkluderet i vores undersøgelse (n = 214) er relativt lille til at drage statistisk signifikante konklusioner, hvilket kan forklare den manglende sammenhæng mellem alder og køn, som tidligere blev rapporteret i litteraturen. Fra 2013 var Cyperns befolkning imidlertid 858.000 med i alt 1700 MS-patienter ; derfor, mens 214 patienter er en lille prøve i absolutte tal, betragtes den som repræsentativ for MS-befolkningen på hele øen.,
Vores undersøgelse var også modtagelige for selection bias, da alle vores patienter blev testet for JCV-antistoffer til risiko stratificering før eller under behandling med (for det meste) natalizumab eller andre immunmodulerende behandlinger og ikke var en tilfældig stikprøve, der er udvalgt fra hele MS-Cypriotiske kohorte. Vi mener dog ikke, at udvælgelsesforspændingen påvirkede resultaterne markant, da tidligere undersøgelser ikke afslørede en sammenhæng mellem sygdomsvarighed eller andre kliniske egenskaber og JCV-prævalens .,
selvom vores forståelse af JCV-og PML-patogenese er vokset betydeligt i de senere år , er der stadig mange spørgsmål, der ikke er besvaret, og der er bestemt behov for mere forskning. Den omhyggelige undersøgelse af værtsgenetik og miljøfaktorer i geografiske regioner med forskellig JCV-seroprævalens kunne muliggøre identifikation af potentielle forebyggelige risikofaktorer forbundet med JCV-infektion og følgelig med PML.,
Sammenfattende er anti-JCV-antistofprævalensen hos MS-patienter på Cypern i den nedre ende af spektret sammenlignet med forekomsten af den globale befolkning, men inden for det tidligere rapporterede forventede interval. Der er behov for mere forskning for at identificere årsagerne til den forskellige JCV-prævalens i forskellige geografiske regioner, herunder den lavere prævalens i Cypern.