lavt Serumbilirubinniveau som en uafhængig prediktor for slagtilfælde

da slagtilfælde bliver mere udbredt i både udviklede lande og udviklingslande, bliver forebyggelsen af slagtilfælde afgørende.1 i Korea er slagtilfælde den næstledende dødsårsag efter kræft.2

det er blevet foreslået, at bilirubin ikke kun er et affaldsprodukt, men også en antio .idant3-5, der kan beskytte mod sygdomme forbundet med o .idativ stress.,6 I flere prospektive undersøgelser, et omvendt forhold er blevet rapporteret mellem bilirubin og de følgende sygdomme: hjerte-kar-sygdom (CVD),7,8 koronar hjertesygdom,9 myokardieinfarkt,10 iskæmisk hjertesygdom,11 og alle årsager og kræft dødelighed for mænd,12, selv om nogle af dem ikke lykkedes at opnå statistisk signifikans i CVD.12 Cross-sectional undersøgelser rapporteret om lignende resultater med koronararteriesygdom,13,14 perifer vaskulær sygdom,15,16 carotis intimal-mediale tykkelse,17,18 og slagtilfælde.,19 dette omvendte forhold mellem bilirubin og CVD blev bekræftet ved metaanalyse, 20 og bilirubin er blevet diskuteret som et terapeutisk mål for CVD.5,6

i en nylig tværsnitsundersøgelse blev det vist, at total bilirubin og slagtilfælde har en omvendt tilknytning i de repræsentative nationale data, hvor højere bilirubinniveau ikke kun var forbundet med reduceret slagtilfælde, men også forbundet med gunstige slagtilfælde.19 forholdet mellem bilirubin og slagtilfælde er imidlertid ikke fuldt ud forstået på grund af begrænsede rapporter om dette spørgsmål., Oplysninger som undertyper af slagtilfælde eller forskellige etniske grupper er også begrænset.

derfor analyserede vi sammenhængen mellem serumbilirubinniveauer og forekomster af iskæmisk, hæmoragisk og alle slagtilfælde i en stor prospektiv kohortundersøgelse i Korea.

Materialer og Metoder

studiepopulationen

Den oprindelige undersøgelsespopulationen, der bestod af 122 769 deltagere, der fik foretaget helbredsundersøgelser på 2 helbredsundersøgelse centre i Seoul fra 1994 til 2001., Blandt de første emner, områder med manglende data i de vigtigste variable (n=15 503), hæmoglobin <10 g/dL eller >20 g/dL (n=1318), tidligere historie af CVD, cerebrovaskulær ulykke, kræft, historie af nyre-sygdom eller serum-kreatinin >2,0 mg/dL, eller tidligere tilfælde af optagelse (n=10 928) blev udelukket. Blandt de 95 220 (53 217 mænd) deltagere, potentielle Gilbert syndrom gruppe (total bilirubin >34.,2 μ mol/L , aspartat aminotransferase <80 IU/L, alanin transaminase <80 IU/L, gamma-glutamyl transpeptidase <80 IU/L, og ingen selv-rapporteret historie hepatobiliary sygdom; n=662) og potentielle hepatobiliary sygdom, gruppe (total bilirubin >34.2 μ mol/L eller aspartat aminotransferase ≥80 IU/L eller aspartat aminotransferase ≥80 IU/L eller serum albumin <3.,5 g / dL eller positiv selvrapporteret historie med hepatobiliær sygdom; n=15 834) blev også udelukket for at undgå forstyrrende faktorer. Definitionen af den potentielle Gilbert-syndromgruppe blev ændret fra tidligere værker.21 den potentielle hepatobiliære sygdomsgruppe blev defineret i henhold til den amerikanske NHANES-undersøgelse.19 endelig blev 78 724 sundhedsundersøgere (41 054 mænd i alderen 30-89 år) udvalgt til analyserne. Samtykke fra hver eksaminand blev ikke specielt opnået, fordi dataene blev indsamlet fra rutinemæssige sundhedsundersøgelser., Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Revie.board of human research fra Yonsei University.

dataindsamling

Baseline-oplysninger blev indhentet fra sundhedsundersøgelserne fra 1994 til 2001. Hver deltager udfyldt sat i system spørgeskemaer, der omfatter rygning vane (aldrig ryger, ex-ryger, eller nuværende ryger), alkohol vane (nondrinker eller drikker enhver mængde alkohol), regelmæssig motion (ja eller nej), og andre egenskaber, herunder historie og medicin., Deltagernes vægt, højder og blodtryk blev målt på en standardiseret måde. BMI blev beregnet som vægt i kg divideret med højde i kvadratmeter. Systolisk og diastolisk blodtryk blev målt i siddende stilling med et kviksølv sphygmomanometer eller automatisk manometer. Friske fastende serumprøver blev analyseret til laboratorieundersøgelser. Fastende blodsukker, serumcholesterol, leverfunktionstest og serumbilirubinkoncentrationer blev målt ved automatiseret biokemisk profilering (Hitachi-7600 analy .er, Hitachi Ltd)., Bilirubinkoncentrationer blev opsamlet i milligram pr. Serumkreatinin blev målt ved en kinetisk rate Jaffe-metode.

Måling af Resultat

resultatet variabler blev forekomsten af slagtilfælde og dens undertyper (iskæmisk, blødende, og alle slagtilfælde typer), som er registreret i indlæggelse udledning optegnelser fra 1994 til 2007 (median follow-up varighed, 9.4 år). Vi konstaterede disse resultater fra data om sygesikringskrav fra National Health Insurance Corporation og kontrollerede dødelige tilfælde fra de nationale dødscertificeringsdata.,22,23 Iskæmisk, blødende, og alle streg-typer blev defineret i henhold til International Classification of Diseases, 10th Revision koder: iskæmisk slagtilfælde, I63-I639; hæmoragisk slagtilfælde, I60-I629; og alle slagtilfælde typer, I60-I699. For de personer med >1 begivenhed i opfølgningsperioden overvejede vi kun den første begivenhed i vores statistiske analyser. Morbiditet blev registreret i henhold til International Classification of Diseases 10.Revisionskoder på en standardiseret måde.,22-24 nøjagtigheden af den Internationale Klassifikation af Sygdomme, der koder for cerebrovaskulære sygdomme i medicinske forsikringskrav for mænd i Korea blev rapporteret som 83.0% i 2000.25

Statistisk Analyse

Vi har klassificeret de forskellige koncentrationer af serum bilirubin i 4 niveauer: 0-10.2, 10.3, at 15.3, 15.4 at 22.1 og 22.2 at 34.2 μ mol/L (for at konvertere bilirubin fra milligram per deciliter at mikromol per liter, formere sig ved 17.1)., Type 2-diabetes blev defineret som deltagere med selvrapporteret diagnose af type 2-diabetes eller deltagere med fastende blodsukkerniveau.126 mg/dL. Hypertension blev defineret som et systolisk blodtryk på mindst 140 mm Hg, et diastolisk blodtryk på mindst 90 mm Hg eller en selvrapporteret diagnose af hypertension.

for at undersøge forskellene i baselinekarakteristika for de 4 niveauer af bilirubin blev der anvendt aldersjusteret ANOVA-og22-test. 100 000 personår blev beregnet., Partielle Pearson korrelationskoefficienter blev erhvervet for at bestemme forholdet mellem log-transformeret bilirubin og andre variabler med justering for alder. Log-transformerede bilirubinkoncentrationer blev anvendt til at opnå normal fordeling. Co.proportional ha proportionalard modeller blev anvendt til at estimere risikoen for slagtilfælde i henhold til serum bilirubin niveauer. Rå (model i), aldersjusterede (model II) og multivariable justerede (model III) analyser blev udført med hensyn til multicollinearity., Vi vedtog den multivariable model,der blev brugt i Framingham afkom-undersøgelsen, 7 ud over GGT, en ny risikofaktor for dødelighed i hjerte-kar-sygdomme.26 Endelig hazard ratios (HR) i model III blev justeret for alder, rygning (ikkeryger, ex-ryger, nuværende ryger), alkohol (ja eller nej), motion (ja eller nej), alanin transaminase, total kolesterol, type 2 diabetes, hypertension, og GGT. HR og 95% CI blev beregnet. Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk soft .areversion 9.,1 (SAS institute Inc), og udføres separat for mænd og kvinder, fordi frekvens priser i 4 bilirubin-niveauer var forskellig mellem mænd og kvinder (P<0.0001 af χ2-test). Alle statistiske tests var 2-sidede, og statistisk signifikans blev bestemt som p<0.05.

resultater

gennemsnitsalderen for undersøgelsesdeltagere faldt, da niveauerne af serumbilirubin hos både mænd og kvinder steg (p< 0, 0001)., Der var ikke en jævn fordeling af generelle egenskaber blandt de 4 bilirubinniveauer, der omfattede alder, BMI, alanintransaminase, total kolesterol og rygevaner. GGT og hypertension hos kvinder, alkohol, motion og type 2 diabetes hos mænd var også forbundet med bilirubinniveauer (tabel 1). I aldersjusteret partiel korrelationsanalyse blev aspartataminotransferase, systolisk blodtryk, fastende blodsukker, triglycerid, lipoprotein med høj densitet, serumkreatinin og hæmoglobin også korreleret med log-transformerede bilirubinkoncentrationer (tabel 2).,

Der var stærk multicolinearitet blandt aspartataminotransferase, alanintransaminase og GGT og også mellem total cholesterol og triglycerid. Når vi har analyseret med flere alternative modeller, med eller uden systolisk blodtryk, faste blodsukker, GGT, BMI, kreatinin, hæmoglobin, triglycerid, high-density lipoprotein, og kolesterol/high-density lipoprotein forhold,19 der var ingen forskel i de endelige resultater, der viser sammenhængen mellem bilirubin niveauer og apopleksi incidens (data ikke vist).,

I mænd, så vi en beskyttende tendens af bilirubin mod en risiko for hæmoragisk slagtilfælde i en ukorrigerede model for trend test (P for trend=0.0151), men det forsvandt, da vi justeret for alder og andre forstyrrende variabler (Tabel 3).

I kvinder, fandt vi signifikante sammenhænge mellem bilirubin og slagtilfælde i en ukorrigerede model for iskæmisk slagtilfælde (HR, 0.71; 95% CI, 0.54–0.94 i niveau 3; P for trend=0.0046) og alle slagtilfælde typer (HR, 0.72; 95% CI, 0.58–0.89 i niveau 3; P for trend=0.0024)., I justerede modeller var der ikke noget resterende signifikant forhold mellem bilirubin og de forskellige slagtyper hos kvinder (tabel 4).

Diskussion

Selv efter justering for alder og af andre kendte risikofaktorer, serum-bilirubin niveauet stadig var uafhængigt associeret med forekomsten af iskæmisk og alle slagtilfælde typer dosis-afhængig hos mænd, men ikke hos kvinder. Resultatet af vores undersøgelse af slagtilfælde falder sammen med tidligere rapporter om, at bilirubin er en uafhængig omvendt forudsigelse for CVD.,

i tidligere undersøgelser blev en U-formkorrelation mellem bilirubin og kardiovaskulær risiko beskrevet 9, 11 eller foreslået.7,19 i vores rapport delte vi bilirubinkoncentrationerne i 4 niveauer med et koncentrationsområde i modsætning til tidligere undersøgelser for at give information om disse koncentrationer. Vi udførte dog alternativ gruppering for at kontrollere dette problem. Vores Analyse ved hjælp af den samme gruppering som Framingham afkom study7 viste nedsat risiko for iskæmisk slagtilfælde i højere bilirubinniveauer hos mænd., Der var imidlertid ingen signifikant sammenhæng mellem bilirubin og risikoen for alle slagtilfælde hos mænd. Dette resultat indebærer muligheden for, at U-formen kan henføres til manglen på analyse for subtyperne af CVD.

i vores undersøgelse præsenterede vi hver HR for iskæmisk, hæmoragisk og alle slagtyper snarere end total CVD, og fandt nogle forskelle mellem resultaterne fra iskæmisk slagtilfælde og resultaterne fra hæmoragisk slagtilfælde., En stærkere forbindelse af bilirubin med risikoen for iskæmisk slagtilfælde end med risikoen for hæmoragisk slagtilfælde kan understøtte den antiatherogene egenskab af bilirubin foreslået i tidligere rapporter.19

Bilirubin har vist sig at være en naturlig antio .idant.3,4 Som en antioxidant, bilirubin vist antiatherogenic funktion gennem hæmning af low-density lipoprotein oxidation27,28 eller via hæmning af vaskulær endotel aktivering, som kan mægle antiatherogenic egenskaber af hæm oxygenase-1.29 Den antiatherogenic potentiale af bilirubin blev også vist i undersøgelser på mennesker., Carotis intima – medietykkelse, en forudsigelse for aterosklerose, øget hos raske personer med lave bilirubinniveauer, ikke kun hos mænd17 men også hos kvinder.18

i longitudinale kohortundersøgelser nåede sammenhængen mellem bilirubin og mortalitet12 eller mellem bilirubin og kardiovaskulær sygdom7 ikke statistisk betydning hos kvinder., Framingham afkom-kohorten rapporterede omvendte foreninger mellem bilirubin og hjerte-kar-sygdomme, da de analyserede CVD, der ikke var specifik for koronar hjertesygdom eller slagtilfælde hos mænd, men ikke hos kvinder blandt 4276 deltagere i løbet af en 22-årig opfølgning. Den multivariate justeret HR for risikoen for CVD for højere bilirubin gruppe (14.53–17.94 μ mol/L) i forhold til den laveste gruppe var 0.59 (95% CI, 0.39–0.89) i mænd,7, og som er sammenlignelige med vores resultater (HR, 0.72; 95% CI, 0.58–0.90) 15,4 til 22,1 μ mol/L for iskæmisk slagtilfælde., Disse forskelle i mænd og kvinder kan skyldes livsstilsfaktorer, herunder tobak, alkohol, eller kost. Postmenopausale kvinder og mænd akkumulerer højere niveauer af opbevaret jern end unge kvinder,30 og højt diætindtag af hemejern har været kendt for at være forbundet med øget risiko for koronar hjertesygdom.31 Vi kan ikke udelukke en potentiel effekt af jernbelastning på heme o .ygenase-1 og bilirubinvejen.,29

definition af hyperbilirubinemisk undergruppe og udelukkelse af potentielle leversygdomspatienter blev peget som et vigtigt skridt til at afklare de omvendte foreninger mellem bilirubin og slagtilfælde i diskussioner fra andre offentliggjorte værker.32 Vi ændrede kriterier for udelukkelse af NHANES undersøgelse: en rapport om aktiv leversygdomme, 2-gange højere end den normale værdi af alanin transaminase, bilirubin >34.2 μ mol/L, eller albumin <3,5 mg/dL, og justering for indtag af alkohol.,19 vi udelukkede også den potentielle Gilbert-syndromgruppe, fordi det har været kendt, at de havde lavere forekomst og forekomst af koronar hjertesygdomme og havde højere lipoprotein-og antio .idantniveauer med høj densitet.6 Vi kunne imidlertid ikke finde nogen forskel i risikoen for slagtilfælde blandt den potentielle Gilbert syndromgruppe, den potentielle hepatobiliære sygdomsgruppe og hovedanalysegruppen i Vores yderligere analyse. Når vi beregnet HR uden at udelukke dem (n=95 220), adskiller resultaterne sig ikke fra den rapporterede.

denne undersøgelse har flere begrænsninger., Repræsentationen af vores deltagere er begrænset, og variablerne i slagprognose eller diætindtag mangler. Vi kan heller ikke udelukke valgbias hos vores frivillige, der måske har haft en sundere livsstil. Bilirubin koncentration blev målt kun én gang, men vi troede, at muligheden for konfoundere fra biliær sygdom kan være minimal, fordi vi udelukkes patienter med abnorme leverenzymer og med historier om hepatobiliary sygdomme. Nøjagtigheden for cerebrovaskulære sygdomme i medicinske forsikringskrav for mænd blev rapporteret tidligere,25, men der var begrænsede data for kvinder.,

det blev rapporteret, at blandt stoke-tilfældene var ≈15% af tilfældene hæmoragisk slagtilfælde, 70% af tilfældene var hjerneinfarkt, og 15% af tilfældene var forbigående iskæmisk angreb (TIA).33 Vi inkluderede ikke TIA i kategorien Alle slagtilfælde, fordi TIA-patienter sandsynligvis vil blive savnet fra optagelsesrekorden på grund af det milde, forbigående symptom.

vores undersøgelse har nogle få styrker. Først analyserede vi en stor befolkning med mænd og kvinder. For det andet udelukkede vi personer med potentielle hepatobiliære sygdomme eller Gilbert syndrom., For det tredje var deltagernes egenskaber homogene, fordi de alle var bymiddelklasse. Endelig afklarede vi den specifikke risiko for undergrupperne af slagtilfælde, herunder iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde.

Bilirubin assay er tilgængelig i mange laboratorier og er ikke dyrt. Resultaterne i denne store kohortundersøgelse understøtter bilirubins potentielle rolle til at forudsige slagtilfælde. Vores resultater tyder på, at serum bilirubin kan have en vis beskyttende funktion mod slagtilfælde hos mænd. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte foreningen af bilirubin med slagtilfælde., En større prøvestørrelse eller længere opfølgningstid kan have påvist signifikante fund i risikoen for hæmoragisk slagtilfælde såvel som i risikoen for enhver form for slagtilfælde hos kvinder. Afklaring af det beskyttende bilirubin cut – off niveau og interventionsforsøg kan besvare spørgsmålet om potentialet for bilirubin som et terapeutisk mål for CVD.forfatterne er i gæld til personalet i Korean National Health Insurance Corporation, især Mungyu Park, viceadministrerende direktør.,

finansieringskilder

denne undersøgelse blev støttet af et tilskud fra Seoul R& Bd-programmet, Republikken Korea (10526). Denne forskning blev også støttet af et tilskud fra Korea Institute of Oriental Medicine (KIOM, K09200). Finansieringskilderne havde ingen rolle i udformningen og gennemførelsen af undersøgelsen.

oplysninger

ingen.

Fodnoter