Fire år senere, i 1937—igen efter at have arbejdet hovedsageligt om projekter, der aldrig blev bygget—Mies flyttede til Usa. Kort efter han ankom i landet, han fik en udnævnelse som direktør for School of Architecture på Chicago ‘ s Armour Institute (senere Illinois Institute of Technology)., Mies fungerede som skolens direktør for de næste 20 år, og med den tid, han pensioneret i 1958, skolen var blevet verdenskendt for sine disciplinerede undervisningsmetoder samt for sin campus, som Mies havde designet i 1939-41. En kubisk enkelhed markerede campusbygningerne, som let kunne tilpasses skolens forskellige krav. Udsat konstruktionsstål, store glasområder, der afspejler campusens grund, og en gulbrun mursten var de anvendte grundlæggende materialer.
De mange kommissioner, at hans tegnestue, der er modtaget efter anden Verdenskrig gav Mies unikke muligheder for at realisere projekter i stor skala, blandt dem flere høj-rise bygninger, der er udformet som stål skelet beklædt i glas curtain-wall facade., Blandt disse store kommissioner er Forbjerg Lejligheder i Chicago (1949), Lake Shore Drive Lejligheder (1949-51) i byen, og Seagram Building (1956-58) i New York, en skyskraber kontor bygning med et glas, bronze og marmor udvendigt som Mies designet med Philip Johnson. Disse bygninger eksemplificerer Mies berømte princip om, at “mindre er mere” og demonstrerer, på trods af deres stramme og ligefremme brug af de mest moderne materialer, hans ekstraordinære sans for proportioner og hans ekstreme bekymring for detaljer., Den internationale stil, med Mies sin anerkendte førende mester, nåede sit højdepunkt på dette tidspunkt. USA i 1950 ‘ erne havde en tro på materielle og tekniske fremskridt, der syntes ligner den tidligere tyske opfattelse af Gesamtkultur. Miesian-påvirket stål-og-glas kontorbygninger dukkede op over hele USA og faktisk over hele verden.,
Også i denne periode, Mies anvendes hans modernistiske æstetiske til tre mere intime strukturer, Farnsworth House i Plano, Illinois (afsluttet 1951), Robert McCormick House i Elmhurst, Illinois (afsluttet 1952; nu en del af Elmhurst Art Museum), og Morris Greenwald Hus i Weston, Connecticut (afsluttet 1955). Disse skulle være hans eneste eksempler på indenlandsk arkitektur i USA.