OMIM Post – # 194190 – WOLF-HIRSCHHORN SYNDROM; WHS

TEKST

En række tegn (#) bruges med dette indlæg, fordi Wolf-Hirschhorn syndrom (WHS) er en sammenhængende gen sletning syndrom, der er forbundet med en hemizygous deletion af kromosom 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn syndrom er en medfødt misdannelse syndrom karakteriseret ved præ – og postnatal vækst, mangel, udviklingsmæssige handicap af varierende omfang, der er karakteristisk craniofacial funktioner (“den græske kriger hjelm” udseende af næsen, høj pande, fremtrædende glabella, hypertelorism, højt buede øjenbryn, udstående øjne, epicanthal folder, kort philtrum, forskellige munden med downturned hjørner, og mikrognati), og en beslaglæggelse lidelse (Battaglia et al., 2008).,

Wolf-Hirschhorn syndrom er karakteriseret ved svær væksthæmning og mental defekt, mikrocefali, “græsk hjelm” facies, og lukning fejl (kløft i læben eller ganen, coloboma i øjet, og cardiac septumdefekter) (Hirschhorn et al., 1965; Wolfolf et al., 1965).

hos 2 mentalt retarderede søstre og 2 andre ikke-relaterede patienter (1 mand, 1 kvinde), Pitt et al. (1984) rapporterede et tilsyneladende karakteristisk syndrom: intrauterin væksthæmning med efterfølgende dværgisme og usædvanlige karakteristiske facies., Kort overlæbe, fremtrædende og skrå øjne, telecanthus, bred mund og mikrocephali blev beskrevet. Donnai (1986) og Oorthuys og Bleeker-Wagagemakers (1989) beskrev enkelte lignende sager. Li Gilcano-Gil et al. (1995) beskrev et lignende tilfælde af det, der dengang blev kaldt “Pitt-Rogers-Danks syndrom (PRDS)” eller “Pitt syndrom”, med det ekstra træk ved optisk atrofi. Faderen var 37 år gammel, hvilket fik Li .cano-Gil et al. (1995) at foreslå ny dominerende mutation med faderlig alderseffekt. Clemens et al., (1995, 1996) beskrev en patient, der menes at have Pitt-syndrom, hvor fluorescens in situ-hybridiseringsanalyse ved hjælp af d4s96-sonden, der er specifik for regionhs-regionen ved 4p16.3, afslørede mikrodeletion i 20 af 20 metafaseceller testet. Donnai (1996) og Lindeman-Kusse et al. (1996) fandt også mikrodeletioner af 4p16.3 hos 4 patienter, der tidligere var diagnosticeret som at have Pitt-syndrom. Desuden 2 søstre oprindeligt rapporteret af Pitt et al. (1984) viste 46,,., -4 +der 4 T(4;8) (p16.3;P23.1) pat. Selvom Donnai (1996) og andollino et al., (1996) bemærkede, at 4P-sletninger ikke var blevet påvist i alle tilfælde af Pitt-syndrom, muligheden forblev, at disse tilfælde havde små sletninger inden for den kritiske regionhs-region.

Wititt .er et al. (1996) rapporterede en familie, hvor 3 mænd relateret til første fætre gennem carrier sisters blev antaget at have et nyt mental-bundet mental retardationssyndrom., Typiske funktioner, der er inkluderet prænatal og alvorlige postnatal vækst retardering, blindhed på grund af microphthalmia eller optisk atrofi, moderat til svær hørenedsættelse, dysmorphic funktioner, epilepsi, og svær mental retardering med fravær af tale. Urogenitale anomalier, malrotation af tarmen og unormal segmentering af lungerne blev også observeret. Wieland et al. (2003) genoprettede denne familie og konkluderede, at der også var typiske skeletændringer. Hos 1 patient viste radiografisk undersøgelse dysplastiske læsioner i de proksimale lårben og ryghvirvler., Disse læsioner var progressive og antages at være til stede hos en anden patient, fordi osteochondromalignende ændringer blev nævnt i kliniske rapporter. Patienterne opnåede aldrig at gå. De havde også hvidt hår i den tidlige barndom, hvilket kontrasterede med deres slægtninges hårfarve. Haplotypeanalyse og undersøgelse med mikrosatellit-og EST-markører antydede et sygdomslokus i en region Afpp22, men der blev ikke fundet noget bevis for sletning, der indikerede et sammenhængende gen-deletionssyndrom., I en klinisk og genetisk revurdering af de 2 levende berørte SIB ‘ er i denne familie, Wiieland et al. (2014) konkluderede, at lidelsen, tidligere kaldet syndromeitt .er syndrom, er en variant af Wolfolf-Hirschhorn syndrom (se cytogenetik).

Kant et al. (1997) undersøgte patienterne med Pitt-syndrom rapporteret af Lindeman-Kusse et al. (1996) og Oorthuys og Bleeker-Wagagemakers (1989) samt en ekstra patient. De demonstrerede, at der i hvert tilfælde var en sletning af 4p16, der overlappede og strækkede sig ud over criticalhs kritiske region i hver retning., Den minimale slettede region hos disse 4 patienter strækkede sig fra D4S126 til telomeren, hvor den største deletion var fra D4S394 til telomeren. Som et resultat af deres undersøgelse, Kant et al. (1997) fandt det sandsynligt, at Pitt og Wolfolf-Hirschhorn syndromer skyldes sletning i samme region af 4p16.

Wright et al. (1998) kom til en lignende konklusion fra analyse af en patient med WHHS og 2 patienter med PRDS. De analyserede patienterne på molekylært niveau ved hjælp af en række kosmider over en 4, 5-Mb-region på 4p16.3., De fandt, at de molekylære defekter forbundet med de 2 syndromer viser betydelig overlapning. De konkluderede, at de 2 betingelser skyldes fraværet af lignende, hvis ikke identiske, genetiske segmenter og foreslog, at de kliniske forskelle, der blev observeret mellem dem, sandsynligvis er resultatet af allel variation i den resterende homolog. Battaglia og Carey (1998) argumenterede også for, at Pitt-Rogers-Danks syndrom i det væsentlige er det samme som Wolfolf-Hirschhorn syndrom, dvs.et 4P deletionssyndrom. Wright et al., (1999) forsvarede endvidere konklusionen om, at WHHS og PRD ‘ er repræsenterer klinisk variation af en enkelt lidelse. De konkluderede, at WHHS og PRD ‘ er ikke længere skulle betragtes separat, men i stedet benævnes .hs (det oprindelige navn). Prognosen for patienter bestemmes af rækkevidden og sværhedsgraden af symptomer, der er til stede i de enkelte tilfælde.

Battaglia et al. (1999) evaluerede 15 patienter med 4p – syndromet (12 kvinder, 3 mænd) i 3 Centre. Opfølgning på 16 år blev opnået i 4 af sagerne., Tretten tilfælde blev påvist ved cytogenetik (regelmæssig g-banding i 10; høj opløsning banding i 3), mens de resterende 2 krævede fluorescens in situ hybridisering. Af de 15 patienter, 5 (33.3%), der havde hjerte læsioner; 7 (47%) havde orofacial sprækkerne; 13 (87%), der havde en beslaglæggelse lidelse som havde en tendens til at forsvinde med alderen, og alt 15 havde alvorlig/gennemgribende udviklingsforstyrrelse retardering. En italiensk patient havde sensorineural døvhed og 1 Utah patient havde en højre split-hånd defekt., Bemærk, 2 Utah patienter, der var i stand til at gå med støtte (ved 4 og 12 år, henholdsvis), der henviser til, at 3 italienske patienter og 1 Utah patienten var i stand til at gå uden hjælp (på 4, 5, 5 år, 9 måneder og 7 år, henholdsvis). To af de 3 italienske patienter opnåede også sfinkterkontrol om dagen. Otte patienter, der fik serielle elektroencefalogramundersøgelser, viste temmelig markante abnormiteter, som normalt overgår anfald. En langsom, men konstant udvikling i udviklingen blev observeret i alle tilfælde i opfølgningsperioden.

Shannon et al., (2001) rapporterede en undersøgelse af 159 tilfælde af WHHS. Af de 146 tilfælde, hvor det var muligt at indsamle status, var 96 i live, 37 var døde, og 13 blev påvist ved prænatal diagnostiske tests. Forfatterne estimerede en mindste fødselsincidens på 1 ud af 95.896. Den rå spædbarnsdødelighed var 23 af 132 (17%), og i de første 2 år af livet var dødeligheden 28 af 132 (21%). Tilfælde med store de novo sletninger (proksimale til og med p15.2) var mere tilbøjelige til at være døde end dem med mindre, der er udgået (odds ratio = 5.7; 95% konfidensinterval 1.7 til 19,9)., En sammenligning af overlevelseskurverne for de novo deletioner og translokationer viste ikke en statistisk signifikant forskel. Shannon et al. (2001) konkluderede, at dødeligheden for WHS var lavere end tidligere rapporteret, og at der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem sletning størrelse og den samlede risiko for død i de novo sletning tilfælde.

telefonisk undersøgelse af 27 voksne med WHHS i alderen fra 17 til 40 år og deres forældre, Worthorthington et al. (2008) fandt, at de fleste patienter havde ophør af anfald i barndommen., Et anfald var ikke forekommet hos 3 år hos 18 (66%) patienter, og gennemsnitsalderen for det sidste anfald hos dem, der var anfaldsfri, var 11, 3 år. Derudover kommenterede mange forældre, at anfald blev udløst af feber. Worthington et al. (2008) bemærkede, at disse fund kan have relevans i genetisk rådgivning.

Verbrugge et al. (2009) rapporterede 2 uafhængige patienter med genetisk bekræftet WHHS forbundet med væksthæmning, kraniofaciale abnormiteter, hjertefejl og andre anomalier. MR viste bundet rygmarv hos begge patienter., En gennemgang af litteraturen 22 rapporter om neuroradiologiske fund i WHS angivet, at de mest almindelige fund blev corpus callosum abnormiteter (71%), fokale hvide substans signal abnormiteter (46%), lateral og tredje ventrikel udvidelse (42%), hvide substans volumen reduktion (42%), og periventricular cyster (29%). Periventrikulære cyster var forbundet med det første leveår, men så ud til at smelte sammen med frontalhornene i sen barndom med forstørrelse af frontalhornene.

Prænatal Diagnose

Tachdjian et al., (1992) beskrev prenatal diagnose af 5 tilfælde af studiedhs undersøgt på grund af alvorlig intrauterin væksthæmning påvist ved rutinemæssig ultralyd. Ved obduktion viste fostrene typisk kraniofacial dysmorfi uden mikrocephaly. Større renal hypoplasi var den eneste konstante visceral anomali. Midterlinjen fusion fejl blev fundet i alle, lige fra mindre afvigelser såsom hovedbund defekt, hypertelorism, pulmonal isomerism, fælles mesenterium, tjek venligst og sakrale smilehul, at ganespalte, corpus callosum agenesi, ventrikelseptumdefekt, og diafragma hernie., Forsinket knoglealder var til stede i alle.

Den kritiske zone for udvikling af WHS er lokaliseret distalt for Huntington sygdom-forbundet G8 (D4S10) markør. Selvom Gusella et al. (1985) fandt tilsyneladende sletning af D4S10, da de testede 7 uafhængige patienter med WHHS, Mckeo .n et al. (1987) rapporterede en familie, hvor 2 børn med WHHS bevarede d4s10 locus på det slettede kromosom., WHHS i de 2 SIB ‘ er var resultatet af ubalanceret adskillelse af en gensidig 4;12 translokation i moderen.

Altherr et al. (1991) beskrev en molekylær deletion i 4p på grund af en subtil, arvelig translokation mellem kromosomer 4 og 19, hvilket førte til fænotypen Wolfolf-Hirschhorn syndrom. Gandelman et al. (1992) beskrev en subtil sletning af 4p hos en patient med WHHS. Ved hjælp af sonder fra 4p16.3, viste de en sletning af cirka 2,5 Mb med breakpoint, der ligger cirka 80 kb distalt for D4S43.

i 7 tilfælde af WHHS, Quaruarrell et al., (1991) fandt, at der var de novo sletning eller omlægning af 4p; i hvert tilfælde var abnormiteten opstået på faderens kromosom. En faderlig alderseffekt blev imidlertid ikke observeret.

Anvret et al. (1991) rapporterede molekylære undersøgelser hos 2 patienter med WHHS, som viste, at den kritiske region var inden for 4p16.3. Sletningen var af moderlig oprindelse hos den ene patient og af faderlig oprindelse i den anden.

Goodship et al., (1992) beskrevet en 2-årig pige, der præsenteres med forsinket udvikling og subtile dysmorphic funktioner tyder på, Wolf-Hirschhorn syndrom: hypertelorism, fremtrædende glabella, kort philtrum, og karpe-formede munden. Selvom kromosomanalyse med høj opløsning var normal hos barnet og hos begge forældre, viste molekylær analyse, at barnet ikke havde arvet en moderlig allel af sonder fra 4p16. Prenatal diagnose i den næste graviditet viste, at fosteret igen ikke havde nogen moder allel til Sonder kortlægning til 4p16., Fluorescens in situ hybridisering (fisk) hos moderen viste en submikroskopisk translokation mellem kromosomer 4 og 10.

Estabrooks et al. (1992) rapporterede 2 familier med en satellit kromosom 4 kort arm. Satellitter og stilke forekommer normalt på de korte arme af akrocentriske kromosomer. Selvom der var rapporteret om satellitter, der ikke var akrocentriske kromosomer, formodentlig som følge af translokation fra et akrocentrisk kromosom, var dette den første rapport om involvering af 4p., Ved Southern blot analyse og FISK, sletning af materiale kortlægning ca 150 kb fra 4pter blev opdaget. Fænotypen var især normal uden tegn på WHHS. Estabrooks et al. (1992) spekulerede i, at homologi mellem subterminale gentagelsessekvenser på 4p og sekvenser på de acrocentriske korte arme kan forklare omlejringens Oprindelse.

Thies et al. (1992) rapporterede, 3 tilsyneladende de novo sletning tilfælde af WHS. Molekylære undersøgelser indikerede, at det slettede segment var af faderlig oprindelse i 2 og Moder i den anden.

Partington et al., (1997) rapporterede personer fra 3 familier, hvor der var en translokation involverer 4p16.3. Ni personer havde kliniske træk ved Pitt-syndrom, og en deletion af 4p16.3 blev vist ved fluorescens in situ hybridiseringsanalyse hos alle 8 patienter, der blev undersøgt. Elleve patienter havde et ” nyt ” syndrom bestående af overvækst med tunge ansigtstræk og mild til moderat mental retardering. En duplikering af 4p16. 3 blev fundet i de 4 undersøgte forsøgspersoner. Partington et al., (1997) foreslog, at vækstabnormiteterne i disse 2 familier kunne forklares med en doseringseffekt af FGFR3-genet (134934), med en enkeltdosis, der fører til vækstsvigt og en tredobbelt dosis til fysisk overvækst.

Wright et al. (1997) fremlagde en udskrift kort af WHS kritisk region (WHSCR1), en ca 165 kb-regionen (omkring 2 Mb fra telomere, der er defineret af D4S166 og D4S3327), der er gen tætte.

Zollino et al. (2003) foreslog en ny kritisk region for WHHS, et interval på 300 – til 600 kb på 4p16.3 mellem D4S3327 og D4S98-D4S168 (300hscr2; ved 1.,9 Mb fra telomeren), sammenhængende distalt med definedhscr1 defineret af .right et al. (1997).

Wiieland et al. (2014) revurderede de 2 levende mænd fra familien rapporteret af .itt .er et al. (1996) og andieland et al. (2003), hvor 3 mænd relateret til første fætre gennem carrier sisters blev antaget at have et nyt mental-bundet mental retardationssyndrom. Array-baseret molekylær karyotyping afslørede en kryptisk genomisk omlægning hos begge patienter, der involverede deletion på omkring 8.4 Mb på 4p16.3p16. 1 og duplikering af omkring 3.9 Mb på 17 .25.3., Fisk bekræftede array-resultaterne og identificerede derivatet kromosom der(4)T(4;17) hos patienterne og den afbalancerede translokation hos begge kvindelige bærere. Wieland et al. (2014) bemærkede, at patienternes Nøglefunktioner opfyldte beskrivelsen af WHHS, herunder variable yderligere manifestationer, der delvis kan forklares med størrelsen af sletningen i 4p16.3. De konkluderede, at forstyrrelsen i denne familie, tidligere kaldet syndromeitt .er syndrom, falder inden for det fænotypiske og genotypiske spektrum af .hs.

Zollino et al., (2000) rapporterede resultaterne hos 16 patientshs-patienter. Hos 11 patienter blev Hemi .ygositet på 4p16.3 påvist ved konventionel prometafase-kromosomanalyse; hos 4 patienter blev det påvist ved molekylære prober på tilsyneladende normale kromosomer. En patient havde normale kromosomer uden en påviselig molekylær deletion inden for det kritiske WHHS-område. Hos hver patient med en sletning blev sletningen påvist at være terminal af fisk. Det pro proximimale breakpoint for omlejringen blev etableret ved prometafase-kromosomanalyse i tilfælde med en synlig sletning. Breakpoint var inden for 4p16.,1 bånd hos 6 patienter, tilsyneladende sammenfaldende med den distale halvdel af dette bånd hos 5 patienter. Forfatterne brugte et sæt overlappende kosmidkloner, der spænder over 4p16. 3-regionen for at bestemme omfanget af hver af de 4 submikroskopiske sletninger. Der blev fundet variationer i både størrelsen af sletningerne og placeringen af breakpoints. Den præcise definition af den cytogenetiske defekt tillod en analyse af genotype/fænotype korrelationer i WHHS, hvilket førte til forslaget om et sæt minimale diagnostiske kriterier. Sletning af mindre end 3.,5 Mb resulterede i en mild fænotype, hvor misdannelser var fraværende. Fraværet af en påviselig molekylær deletion var stadig i overensstemmelse med diagnosen WHHS. Baseret på disse observationer blev der udledt en “minimal” phenhs-fænotype, hvis kliniske manifestationer er begrænset til det typiske ansigtsudseende, mild mental og væksthæmning og medfødt hypotoni.

t(4;8)(P16;P23) translokation, i enten den afbalancerede eller ubalancerede form, er blevet rapporteret flere gange (.iec .orek et al., 2000). Giglio et al., (2002) fandt, at t(4;8)(p16;p23) translokation kan være uopdaget i rutine cytogenetik, og foreslog, at det kan være den mest hyppige translokation efter t(11q;22q), som er den mest almindelige reciprok translokation hos mennesker (Kurahashi et al., 2000; jf. 609029). Giglio et al. (2002) viste, at personer med der(4) havde WHHS, mens personer med der(8) viste et mildere spektrum af dysmorfe træk. To par af de mange olfaktoriske receptor (eller) genklynger er placeret tæt på hinanden på både 4p16 og 8p23. Giglio et al., (2001) viste, at en inversionspolymorfisme af or-regionen ved 8p23 spiller en afgørende rolle i dannelsen af kromosomale ubalancer gennem usædvanlige meiotiske udvekslinger. Deres resultater fik Giglio et al. (2002) for at undersøge, om-relaterede inversion polymorfier på 4p16 og 8p23 kan også være involveret i oprindelsen af t(4;8)(p16;p23) translokation. Hos 7 forsøgspersoner (hvoraf 5 repræsenterede de novo-sager og var af moderlig oprindelse), herunder personer med ubalancerede og afbalancerede translokationer, Giglio et al., (2002) viste, at breakpoints faldt inden for 4p og 8p eller genklynger. FISKEKSPERIMENTER med bakterielle kunstige kromosom-prober (BAC) opdagede Hetero .ygote submikroskopiske inversioner af både 4p og 8p-regioner hos alle 5 mødre af de novo-forsøgspersonerne. Heterozygote inversioner på 4p16 og 8p23 blev opdaget i 12,5% og 26% af kontrolpersonerne, henholdsvis, der henviser til, at 2,5% af dem blev scoret som dobbelt heterozygote.

for at definere den karakteristiske phenhs-fænotype og for at kortlægge dens specifikke kliniske manifestationer, ,ollino et al. (2003) undersøgte i alt 8 patienter med en 4p16.,3 microdeletion. Omfanget af hver sletning blev etableret af FISK, med et cosmid contig, der spænder over hele genomisk regionen fra MSX1 (142983) i den distale halvdel af 4p16.1 til subtelomeric locus D4S3359. Sletningerne var 1,9-3,5 Mb, og alle var terminale. Alle patienter præsenterede en mild fænotype, hvor større misdannelser normalt var fraværende. Hovedomkredsen var normal for højden hos de 2 patienter med de mindste sletninger (1, 9 og 2, 2 Mb). Den theretofore accepteret WHS kritisk region, en 165-kb interval på 4p16.3 defineret af loci D4S166 og D4S3327 (Wright et al.,, 1997) blev fuldt bevaret hos patienten med 1, 9-Mb-sletningen, på trods af en typisk phenhs-fænotype. Sletningen i denne patient spænder over kromosomregionen fra D4S3327 til telomeren. Klinisk blev den karakteristiske phenhs-fænotype defineret ved tilstedeværelsen af typisk ansigtsudseende, mental retardering, vækstforsinkelse, medfødt hypotoni og anfald. Disse tegn repræsenterer de minimale diagnostiske kriterier for .hs. Denne grundlæggende fænotype blev fundet af .ollino et al. (2003) at kortlægge distalt til den kritiske region, der blev accepteret på det tidspunkt. Zollino et al., (2003) har foreslået en ny region, der er afgørende for WHS, som de er udpeget WHSCR2, som en 300 – og 600-kb interval på 4p16.3 mellem D4S3327 og D4S98-D4S168, sammenhængende distally med WHSCR defineret af Wright et al. (1997). Blandt de kandidatgener, der allerede er beskrevet for .hs, betragtede forfatterne LETM1 (604407) sandsynligvis at være patogenetisk involveret i anfald. På grundlag af genotype-fænotype-korrelationsanalyse anbefalede de at opdele phenhs-fænotypen i 2 forskellige kliniske enheder, en “klassisk” og en “mild” form.

Nieminen et al., (2003) undersøgte tandprotesen og tilstedeværelsen af MS .1 (Ho .7) genet (142983) hos 8 finske patienter med abnormiteter på 4p, herunder 7 med genehs. Fem af patientshs-patienterne præsenterede agenese af flere tænder, hvilket antyder, at oligodontia kan være et almindeligt, skønt tidligere ikke veldokumenteret, træk ved .hs. Ved FISKEANALYSE manglede de 5 patienter med oligodontia 1 kopi af MS .1, mens de andre 3 havde begge kopier. En af patienterne i sidstnævnte gruppe var den eneste, der havde ganespalte. Nieminen et al., (2003) konkluderede, at haploinsufficiens for MS .1 tjener som en mekanisme, der forårsager selektiv tandagenese, men i sig selv er ikke tilstrækkelig til at forårsage orale spalter.

Van Buggenhout et al. (2004) rapporterede 6 patienter med små deletioner af kromosom 4p, der dækker eller flankerer den criticalhs kritiske region, hvoraf 5 præsenterede milde fænotypiske træk ved .hs. To patienter med små interstitielle sletninger tillod yderligere forfining af det fænotypiske kort over regionen. Disse analyser pegede på Hemi .ygositet af genehsc1 (602952) genet som årsagen til det typiske facialhs ansigtsudseende., Resultaterne indikerede, at de andre nøglefunktioner (mikrocephali, ganespalte og mental retardering) sandsynligvis skyldes haploinsufficiens af mere end 1 gen i regionen og således er sande sammenhængende gensyndrom fænotyper. Breakpoints i 3 terminale sletninger identificeret i denne undersøgelse faldt sammen med huller i det humane genomudkast sekvens. Van Buggenhout et al., (2004) demonstrerede, at 1 af disse huller indeholder en olfaktorisk receptorgenklynge, hvilket antyder, at lav kopi gentager ikke kun medierer ektopiske meiotiske rekombinationer, men også er modtagelsessteder for terminale sletninger.

Rodrigue.et al. (2005) rapporterede en 4-årig pige med en subtelomerisk sletning af 4p16.3, der havde et typisk facialhs ansigtsudseende, vækst og psykomotorisk forsinkelse og 2 episoder med feberkramper. Fisk afslørede, at 1.,9-Mb deletion hos denne patient var fra markør D4S3327 til telomeren, hvilket understøtter den mere distale criticalhs kritiske region (.hscr2) foreslået af .ollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) anvendte komparativ genomisk hybridisering med høj opløsning til analyse af DNA fra 21 patientshs-patienter med rene 4p-sletninger, herunder 8 med en cytogenetisk synlig deletion og 13 med en submikroskopisk deletion. Otte patienter var tidligere blevet rapporteret. Seks havde klassiske terminal 4p-sletninger i størrelse fra 1, 9 til 30 MB, men 1 patient med milde kliniske træk havde en 1.,4-MB sletning, den mindste nogensinde rapporteret. Interstitielle sletninger blev identificeret hos 4 patienter. Ved sammenligning af fænotyper og sletninger, Maas et al. (2008) placeret de gener, der forårsager microcephaly og væksthæmning mellem 0,3 til 1,4 Mb i 4pter regionen.

Ker .endorfer et al. (2012) studerede 3 patienths patientcellelinjer med forskellige deletioner af kromosom 4p16., De cellelinjer, der viste variabel sletning af SLBP (602422) og/eller NELFA (606026) gener, afhængigt af størrelsen af sletning, som det fremgår af protein udtryk undersøgelser. Begge disse gener er involveret i histonbiogenese. Alle patient-cellelinjer viste forsinket progression fra S-fase-til M-fasen af cellecyklus samt reducerede niveauer af kromatin-forbundet histoner efter DNA-replikation i forhold til vildtype celler, i overensstemmelse med underexpression af SLBP og NELFA gener. Dette var forbundet med øget ekspression af den ikke-kromatin-associerede histon Chaperon H3 (se f. eks.,, HIST1H3A, 602810). Patientceller viste også defekt DNA-replikation og forbedret følsomhed over for camptothecin, hvilket inducerer dobbeltstrenget DNA-pauser. Resultaterne gav en mekanisme til ændret cellecyklusprogression og nedsat DNA-replikation, der kan bidrage til de kliniske træk ved WHHS, såsom væksthæmning og mikrocephali.

hos mus kortlægger homologerne af gener involveret i WHHS til kromosom 5 i et område med konserveret synteny med human 4p16.3. NAF et al., (2001) genererede og karakteriserede 5 muselinjer, der bærer strålingsinducerede sletninger, der spænder over synhscr-syntenisk region. Svarende til WHS patienter, disse dyr var vækst-retarderede, der er modtagelige for epileptiske anfald, og viste midterlinjen (gane lukning, hale kinks), craniofacial, og okulær anomalier (colobomas, corneal uklarheder). Andre fænotyper omfattede cerebellar hypoplasi og en forkortet cerebral Corte.. Udtryk af WHHS-lignende træk var variabel og påvirket af stamme baggrund og sletning størrelse.

Nimura et al., (2009) viste, at H3K36me3-specifikke histon-methyltransferase Whsc1 (602952) funktioner i transkriptionel regulering sammen med udviklingsmæssige transkriptionsfaktorer, hvis fejl overlapper med den menneskelige sygdomme WHS. Nimura et al. (2009) fandt, at musen Whsc1, 1 af 5 formodede Set2 homologer, er omfattet H3K36me3 sammen euchromatin ved at associere sig med den type celle-specifikke transkriptionsfaktorer Sall1 (602218), Sall4 (607343), og Nanog – (607937) i embryonale stamceller, og Nkx2-5 (600584) i embryonale hjerter, der regulerer udtrykket af deres target gener., Micehsc1-mangelfulde mus viste væksthæmning og forskellige midhs-lignende midtlinedefekter, inklusive medfødte hjerte-kar-anomalier. Virkningerne af hahsc1 haploinsufficiens blev forøget i NK .2-5 Hetero .ygote mutante hjerter, hvilket indikerer deres funktionelle link. Nimura et al. (2009) foreslog, at .hsc1 fungerer sammen med udviklingsmæssige transkriptionsfaktorer for at forhindre den uhensigtsmæssige transkription, der kan føre til forskellige patofysiologier.

mc Mcuibban et al., (2010) konstateret, Drosophila gen CG4589 som ortholog af LETM1 (604407), som de mente var en kandidat gene for anfald ses i WHS. Forfatterne analyserede virkningerne af at nedregulere cg4589-genet, som de omdøbte DmLETM1, på mitokondriel funktion in vivo og in vitro. Betinget inaktivering af DmLETM1 funktion i specifikke væv resulterede i, opkradsning af den voksne øje, mitochondrial hævelse og udviklingsmæssige dødelighed i tredje-instar larver, muligvis et resultat af dereguleret mitophagy., Neuronal-specifik nedregulering af DmLETM1 resulterede i svækkelse af lokomotorisk adfærd i fluen og reduceret synaptisk neurotransmitterfrigivelse. DmLETM1 suppleret vækst og mitokondrie-K+/H+ – udveksling (KHE) aktivitet i gær mangelfuld for LETM1. Forfatterne foreslog, at DmLETM1 fungerer som en mitokondriel osmoregulator gennem sin mitokondrielle k+/h+ udvekslingsaktivitet og kan forklare en del af den patofysiologiske phenhs-fænotype.,

De Die-Smulders og Engelen (1996) beskrevet en 50-årig kvinde med kyphoscoliosis og typiske kliniske manifestationer af Pitt syndrom, der blev anset for at have overlapning af segmentet 11q22-q23. Andre familiemedlemmer var ikke karyotype.