Anti-mitokondrie-autoantistoffer (AMA) er en signatur autoantibody af primær biliær cholangitis (PBC), formelt kendt som primær biliær cirrhose (1), og er fundet i sera 95% af patienter med PBC, mens der næppe er fundet i patienter med andre lidelser, herunder autoimmune sygdomme (2,3). Baseret på denne høje specificitet og følsomhed af AMA til diagnose af PBC, retningslinjer for klinisk praksis fra USA, Europa og Japan er stærkt enige med diagnosekriterierne for PBC (4-6)., Diagnosen af PBC kan nemlig stilles, hvis en patient møder mindst to af tre genstande; kronisk forhøjelse af kolestatiske en .ymer, tilstedeværelse af AMA og histologiske fund, der er i overensstemmelse med PBC. Selv hos patienter, hos hvem AMA er ikke fundet i sera med rutine metode, som indirekte immunfluorescens hjælp rotte lever, nyre og mave vævssnit, AMA kan detekteres med andre metoder med høj følsomhed, såsom ELISA eller immunoblotting ved hjælp af rekombinant mitochondrial protein-antigener (7,8)., Detektion af AMA er således et robust kendetegn ved PBC, og det er derfor ikke overraskende, at forskere fristes til at overveje, at AMA ikke er en simpel biomarkør for PBC, men er tæt forbundet med sygdommens ætiologi.
AMA er rettet mod mitokondrie-proteiner kendt som 2-oxoacid dehydrogenase komplekset familien, beliggende på den indre membran, hovedsageligt bestående af pyruvat dehydrogenase komplekset-E2 (PDC-E2), forgrenede 2-oxo syre dehydrogenase komplekset-E2 (BCOADC-E2), og oxoglutarate dehydrogenase-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Produktion af AMA indikerer tydeligt tolerancefordeling over for disse autoantigener på både B-celle-og T-celleniveau. PDC-E2-specifikke CD4+ T-celler akkumuleres i leveren hos patienter med PBC (11). Endvidere påvises mitokondrielle antigenspecifikke T-celler hos AMA-negative PBC-patienter, hvilket antyder, at nedbrydning af tolerance over for mitokondrielle autoantigener er til stede uanset AMA-status (12)., På den anden side findes mitokondrielle autoantigener allestedsnærværende over hele kroppen og er skjult i cellemembraner, mens det er velkendt, at små til mellemstore galdeepitelceller (BECs) udelukkende er beskadiget af autoimmune reaktioner i PBC. Hvorfor er B-og T-celler specifikt målrettet mod mitokondrielle antigener ansvarlige for galdekanalskade, der ikke fremkalder andre vævsskader?
i 2009, Lleo et al. forudsat en nøgle til at løse dette mysterium vedrørende vævsspecificitet (13)., De fandt immunologically aktiv PDC-E2 blev fundet til at lokalisere uændret i apoptotic blebs af menneskelige intrahepatisk BECs, men ikke inden for blebs af forskellige andre epithelial cell lines. AMA er således tilgængelige for mitokondrielle autoantigener inden for apoptotiske blebs uden indtrængning i cellen. Senere, de har også demonstreret, at kontakt af AMA med PDC-E2 i apoptotic blebs (apotopes) resulterede i markant intens inflammatoriske cytokiner produktion med hjælp fra makrofager (14)., Disse sofistikerede eksperimenter gav klart et fingerpeg om at afsløre manglende forbindelse mellem tilstedeværelse af AMA og ætiologi af PBC.
derefter ville et næste spørgsmål være som følger: udvikler alle personer, der er Ama seropositive, efterfølgende PBC? Det er kendt, at AMA lejlighedsvis kan påvises hos raske individer (15,16) eller patienter med andre autoimmune eller ikke-autoimmune sygdomme (17,18). Hvis tilstedeværelse af AMA ville være nødvendig og tilstrækkelig til at fremkalde PBC, udvikler disse sunde individer eller patienter med andre sygdomme uundgåeligt PBC i det lange løb., Resultater fra opfølgningsundersøgelse for disse personer og patienter har været modstridende, muligvis på grund af design af undersøgelserne; temmelig gammel undersøgelse, retrospektiv karakter, lille befolkning og udført i begrænset område.
i en nylig udgave af Hepatologien, Dahl .vist et al. offentliggjort en storstilet, prospektiv undersøgelse for at belyse langsgående resultater af AMA-positive individer uden etableret diagnose af PBC (19)., I dette arbejde gennemførte forfatterne et landsdækkende netværk af 63 immunologilaboratorier i hele Frankrig og identificerede 1.318 positive AMA-test hos 1.318 patienter i løbet af 1 år. De bad de ordinerende læger om at sende kliniske data fra disse patienter og opnåede endelig 720 patienter med et udnytteligt medicinsk datasæt. Blandt 720 patienter var 216 (30%) patienter, der allerede blev diagnosticeret som PBC, 275 (38%) blev nyligt diagnosticeret som PBC, og 229 (32%) var patienter uden etableret diagnose af PBC., Deres vigtigste opmærksomhed blev betalt på disse 229 patienter, AMA-positive, men uden PBC, og de opnåede yderligere opfølgningsdata fra 92 (40%) blandt 229 patienter . Meget interessant blev udvikling af PBC rapporteret hos kun 9 (10%) ud af 92 patienter, og den 5-årige incidensrate for udvikling af PBC var 16%. Ikke desto mindre, mens ingen patient døde af PBC, var den samlede overlevelsesrate på 5 år 75%, signifikant værre sammenlignet med 90% i en alder/køn matchet fransk kontrol (p<0, 05).
selvfølgelig er der flere kritikpunkter vedrørende denne undersøgelse., Først blandt 229 AMA-positive patienter uden diagnose af PBC blev leverbiopsi udført hos kun 28 patienter (19%). Som nævnt kræver diagnosen PBC mindst to ud af tre punkter; kronisk forhøjelse af kolestatiske en .ymer, ama-positivitet og histologiske fund. Hvis AMA kan påvises hos en given patient, alligevel er serumcholestatiske leveren .ymer inden for normal grænse, histologiske fund i leveren er uundgåeligt påkrævet for at diagnosticere eller udelukke PBC., Blandt 221 patienter, der var ama seropositive men mangler en mulighed for at få en histologisk diagnose, kan patienter med PBC være til stede. For det andet er denne undersøgelse en potentiel, men opfølgningsraten (40%) var meget lav. En række forstyrrelser kan blive blandet—nogle patienter kan konsulteres til tertiære Centre efter etablering af PBC-diagnose, eller kan dø på grund af komplikationer afledt af PBC. For det tredje, som forfatterne korrekt sagde, blev AMA ‘ s vedholdenhed i tide ikke evalueret., I klinisk praksis observeres detektion med høje titere efterfulgt af forsvinden af AMA lejlighedsvis hos nogle patienter, især under klinisk forløb af infektionssygdomme. Det er ret rimeligt at antage, at nogle patienter, der var ama seropositive ved indrejse, blev seronegative under opfølgningen. PBC er en kronisk og lumsk sygdom med en lang progressionstid, og derfor er observationsperioden i denne undersøgelse (4 år i gennemsnit) muligvis ikke tilstrækkelig., Den højere dødelighed af disse populationer, der antyder en forbindelse mellem tilstedeværelse af AMA og ikke-leversygdomme, der fører til dødelighed, er et andet mysterium.
ikke desto mindre giver denne store prospektive undersøgelse os en vigtig information med hensyn til ætiologi af PBC. Relativt lav hastighed for at udvikle PBC, 16% ved 5-år, tyder tydeligt på, at tilstedeværelsen af AMA er absolut påkrævet, men er ikke tilstrækkelig, for at udvikle PBC. Det er rigtigt, at AMA spiller en afgørende rolle i etiologien af PBC, men der ser ud til at være en manglende forbindelse mellem AMA og PBC., Prospektive, multicenter, store kliniske undersøgelser, tilmelding kontinuerligt AMA seropositive patienter, der mangler PBC bevist ved leverbiopsi, er nødvendige for at afklare dette link. Dette er også vigtigt for at løse spørgsmålet om, hvorvidt tilstedeværelse af AMA virkelig er forbundet med ikke-leverdødelighed, hævet fra undersøgelsen af Dahl .vist et al. i Hepatologien.