Blodplader er små (2-3 µm i diameter) anucleated, stærkt specialiserede celler, der er bedst kendt for deres rolle i hæmostase og trombose. De deltager i en bred vifte af patofysiologiske processer, herunder angiogenese, tumorvækst og metastase, medfødte og adaptive immunresponser, og kronisk inflammation–associerede patologier såsom aterosklerose1. Blodplader spiller en vigtig rolle i alle stadier af aterosklerotisk læsionsudvikling: initiering, progression og stabilitet2., Disse celler har især en afgørende rolle i atherotrombose og efterfølgende akutte kardiovaskulære hændelser udløst af PLA ruptureue ruptur eller erosion. Kontrol af blodpladereaktivitet betragtes som et centralt mål i forebyggelsen af akutte kardiovaskulære hændelser og opnås i øjeblikket via hæmning af blodpladeaktivering, aggregering eller begge dele2,3.,
Blodplader er fremstillet gennem en unik og meget usædvanlig proces, hvor de meget store (op til 50-60 µm i diameter) polyploide forløber celle, kaldes det megakaryocyte, skure (eller, ifølge en alternativ hypotese, opløses i) antallet af blodplader. Denne proces forekommer mest i knoglemarv, hvor megakaryocytter udvider lange cytoplasmatiske processer til vaskulære sinusoider4. Normalt tegner megakaryocytter sig for en meget lav procentdel af knoglemarvsceller. Den øgede efterspørgsel efter blodplader stimulerer megakaryocytproduktion i knoglemarv, hvilket fører til øget blodpladegenerering., Mutationer, der fører til dysregulering af megakaryocytproduktion, kan føre til enten overproduktion af blodplader, som ved essentiel trombocytose eller alvorlig trombocytopeni under tilstande som medfødt amegakaryocytisk thrombocytopeni5. Begge tilstande kan være livstruende: trombocytopeni kan føre til død på grund af en øget risiko for blødning, og thrombocythemia kan medføre døden gennem en øget risiko for myokardieinfarkt og okklusiv slagtilfælde. På grund af dets translationelle potentiale er reguleringen af megakaryocytproduktion et meget aktivt forskningsområde., Megakaryocytproduktion reguleres af flere vækstfaktorer, hvoraf thrombopoietin-signalering gennem dens receptor c-mpl er den bedst kendte og sandsynligvis den vigtigste.mens trombocytæmi er en mindre kendt risikofaktor for trombose, er forstyrret lipoprotein og kolesterolmetabolisme en vigtig risikofaktor for aterosklerose-associeret trombose. Kolesterol er en nøglekomponent i cellemembranen, og dens koncentration der har en dyb virkning på membrankonstruktionen af signaleringsproteinkomplekser og følgelig på cellefunktion., Følgelig har pattedyrceller udviklet komplekse feedbackmekanismer for at sikre en tilstrækkelig tilførsel af kolesterol, men forhindre dens overdrevne ophobning. Ved dyslipidæmi og / eller kronisk betændelse mislykkes disse homeostatiske mekanismer i celler, såsom makrofager i aterosklerotiske læsioner. Dette kan føre til en ophobning af makrofager i arterievæggen og til aterosklerotisk læsionsprogression, efterfølgende eventuel brud eller erosion—hvilket således udløser aterotrombose., Interessant nok har det også vist sig, at dyslipidæmi øger risikoen for dødelige trombotiske hændelser ved at øge blodpladens reaktivitet via flere mekanismer2.
i dette nummer af Nature Medicine, Murphy et al.6 Forbind nu to tilsyneladende separate forskningsområder, blodpladeproduktion og kolesterolmetabolisme, og afslør en tidligere ukendt mekanisme, hvormed megakaryopoiesis reguleres., De viser, at forstyrret kolesterolmetabolisme i megakaryocytprecursorceller kan føre til deres forbedrede proliferation, udvidelsen af megakaryocytpuljen og trombocytæmi under forhold, hvor koncentrationen af lipoprotein med lav densitet (LDL, en bærer af ‘dårligt’ kolesterol) i omløb øges væsentligt. Dette resulterer i en øget risiko for trombose og accelereret udvikling af aterosklerose i en musemodel af sygdommen.
de nye fund af Murphy et al.,6 er baseret på undersøgelser fra de sidste to årtier, der har skabt en klarere forståelse af mekanismerne for omvendt kolesteroltransport og cellulær kolesteroludstrømning og dermed af kolesteroloverbelastning i celler, især i makrofager7. Disse undersøgelser involverede især flere medlemmer af en familie af stærkt konserverede cellulære transmembranproteiner, ATP-bindende kassette (ABC) transportører, i cellulære lipidhandelsprocesser8,9., For eksempel er to proteiner fra denne familie, ABCA1 og ABCG1, ansvarlige for størstedelen af makrofagkolesteroludstrømning til enten proteinacceptorer såsom apoA-i og apoE eller lipoprotein med høj densitet (HDL, en bærer af ‘godt’ kolesterol). ABC-transportørernes afgørende rolle i cellefunktion og fysiologi fremgår af de patologier, der er forbundet med mutationer af gener, der koder for medlemmer af denne familie.,
et andet familiemedlem, ABCG4, kan fremme udstrømningen af cellulært kolesterol til HDL, men indtil for nylig havde ingen overbevisende demonstreret den biologiske rolle for ABCG4. Murphy et al.6 giver nu ny indsigt i funktionen af ABCG4, og disse fund stammer fra en anden nylig interessant opdagelse. I et halvt århundrede var det kendt, at der er en stærk klinisk forbindelse mellem høje blodleukocyttællinger og et negativt resultat af kardiovaskulære hændelser10., Selvom denne forbindelse teoretisk kunne forklares ved, at leukocytose simpelthen er en markør for betændelse, antyder undersøgelser hos dyr, at leukocytose kan induceres af dyslipidæmi og derefter direkte bidrage til åreforkalkning og trombose. For flere år siden begyndte Alan Tall og hans kolleger at afsløre forbindelsen mellem hypercholesterolemi, cellulær kolesteroludstrømning og leukocytose., I en serie af elegante undersøgelser, de har vist, at mangelfuld kolesterol efflux forårsaget af mangel på udtryk af ABCA1 og ABCG1 fører til udtalt leukocytose, på grund af en dramatisk udvidelse af stamceller og stamceller celle befolkningen i knoglen marrow11,12. Disse undersøgelser førte til den konklusion, at de traditionelle roller af HDL-og ABC-transportører i kolesteroludstrømning er mekanisk forbundet med kendte antiinflammatoriske og immunsuppressive funktioner af HDL.
Murphy et al.,6 viser nu, at en defekt i kolesterol efflux forårsaget af ABCG4 mangel i knoglemarven fører til trombocytter, en prothrombotic fænotype og accelereret åreforkalkning i åreforkalkning-tilbøjelige hyperlipidæmisk LDL-receptor–deficient mice. Overraskende nok var ABCG4 fraværende i blodplader og i aterosklerotiske læsioner. I stedet fandt forfatterne, at ABCG4 var stærkt udtrykt i knoglemarvs megakaryocytforfædre., I fravær af ABCG4 viste disse celler defekt kolesteroludstrømning til HDL, øget celleoverfladekspression af thrombopoietinreceptoren (c-mpl), forbedret proliferation og megakarypoiesis (fig. 1). Mekanistisk viste forfatterne, at disse virkninger kunne forklares ved den reducerede aktivitet af den kolesterolfølsomme Src – familiekinase Lyn og afbrydelse af en negativ feedbacksløjfe, der undertrykker ekspression af c-mpl i fravær af ABCG4. Af klinisk interesse, Murphy et al.,6 viste, at HDL-infusioner, nedsat blodplader, der tæller i LDL-receptor–deficient mice og i en musemodel af myeloproliferative neoplasi i en ABCG4 er afhængige af mode, kraftigt tyder på, at HDL urtete kan tilbyde en ny tilgang til styring af trombocytter og forebyggelse af trombotiske hændelser, der er forbundet med øget blod plader produktion.
ABCG4 i megakaryocytprecursorceller kontrollerer celleproliferation ved at formidle kolesteroludstrømning. Murphy et al.,6 viser nu, at ABCG4 fremmer kolesterol efflux til HDL i megakaryocyte precursor celler (MPCs), reducerer koncentrationen af kolesterol i deres membraner og forhindrer thrombopoietin (TPO)–c-MPL signalering ved at fremme c-MPL nedbrydning. I fravær af ABCG4 øges thrombopoietin-ekspression og MPC-proliferation, hvilket fører til overproduktion af megakaryocytter og blodplader. Dette fremmer igen aterosklerose og accelereret trombose.
denne undersøgelse kan også foreslå en ny tilgang til behandling af blodpladerelaterede kardiovaskulære hændelser., Aktuelle strategier er primært baseret på den direkte hæmning af trombocytfunktionen og omfatter platelet cyclooxygenase-1-hæmmer, platelet ADP-receptor antagonister og antagonister af blodplader fibrinogen receptor integrin aIIbß3. Der er dog stadig behov for alternative tilgange, der er baseret mere på induktion af ændringer i blodpladeproduktion og fysiologi, som er vigtige begivenheder,der fører til koronararterieokklusion2, 3. Ulempen ved den tilgang, der foreslås af Murphy et al.,6 er, at det kræver intravenøs infusion af rekombinant HDL eller lipidfri apoA-i, som hurtigt omdannes til HDL i omløb. Imidlertid testes nye eksperimentelle orale medicin, enten dem, der stimulerer apoa-i-produktion eller apoA-i-mimetika, allerede i menneskelige forsøg og kan overvinde denne begrænsning. En anden interessant mulighed er at vurdere effekten af tolimidon, en oralt biotilgængelig allosterisk Lynkinaseaktivator, på trombocytose hos patienter., Som ABCG4 har en begrænset mønster af væv udtryk, kan det også være af interesse at teste, om den omvendte tilgang, nemlig hæmning af ABCG4 funktion af specifikke blokerende antistoffer, der kan fremme megakaryopoiesis og øge blod plader tæller hos patienter med trombocytopeni hos hvem behandling med rekombinant human thrombopoietin viste ingen gavn. Det skal stadig ses, om denne ‘gode kolesterol’ – behandling kan anvendes ud over dens potentielle rolle i ateroskleroseregression.