Ud over sukker: hvad kræftceller har brug for at vokse

i 1955 lavede en amerikansk læge ved navn Harry Eagle en overraskende opdagelse om kræftceller, der voksede i en skål: de krævede latterlige mængder glutamin., Uden dette kemikalie ville cellerne stoppe med at vokse og til sidst dø, på trods af at de havde alle de andre kendte krav til livet.

Glutamin er en aminosyre, en af 20 sådanne molekyler, at celler snor sammen til proteiner. Den er rig på grundstofnitrogen og kan nedbrydes for at tilvejebringe det element til samling af andre molekyler, som DNA.

du hører langt mindre om glutamin end du gør om sukker, det andet næringsstof, som kræftceller har tendens til at forbruge i overflod. Men det er lige så vigtigt.

“celler er afhængige af glutamin på så mange måder,” siger Natasha Pavlova, en biokemiker, der studerer kræftmetabolisme i laboratoriet hos MSK-Præsident og administrerende direktør Craig Thompson i Sloan Kettering Institute. “Det er ikke kun involveret i produktionen af DNA-nukleotider og andre molekyler, men det fungerer også som en valuta til at betale for import af andre aminosyrer i celle.,”

kræftcellernes afhængighed af glutamin har længe fristet kræftbiologer som en potentiel akilleshæl til behandling af sygdommen. Måske ved at afskære forsyningen af denne aminosyre kunne man sulte kræftceller ihjel. Ubelejligt har normale celler også brug for glutamin. Derfor er lægemidler, der påvirker glutaminniveauer i hele kroppen, for giftige til at bruge som kræftbehandling.men da forskere lærer mere om, hvordan kræftceller bruger glutamin, håber de at finde andre måder at selektivt målrette Kræftens særlige afhængighed på, mens de sparer normale celler.,

Glutamin: en essentiel ikke-essentiel aminosyre

Kræftens afhængighed af glutamin er faktisk noget overraskende. Glutamin er teknisk set en ikke-essentiel aminosyre. I modsætning til essentielle aminosyrer, som celler ikke kan fremstille på egen hånd og skal få fra de fødevarer, vi spiser, kan Celler let syntetisere glutamin fra andre udgangsmaterialer. Men glutamins andre dyder gør det unikt.

“det, der er specielt ved glutamin, er, at alle de andre ikke-essentielle aminosyrer kan fremstilles af det, men andre ikke-essentielle aminosyrer kan ikke erstatte glutamin,” forklarer Dr. Pavlova., Det er også centralt for flere biokemiske veje, som kræftceller bruger til at opbygge nye celledele.kræftens behov for glutamin er så stort, at nogle kræftfremkaldende onkogener ændrer, hvor meget af det cellerne optager og fordøjer. En af de mest kendte, genet MYC, fremmer kræft dels ved at øge kræftcellernes adgang til en stabil forsyning af glutamin. Celler med et forstærket MYC-gen gør mere af det en .ym, der omdanner glutamin til dets nedstrøms produkter. Sådanne celler bliver i det væsentlige afhængige af MYC-forstærkning.,

celler er afhængige af glutamin på så mange måder.

mutationer i generne IDH1 og IDH2, som også ændrer, hvordan glutaminprodukter anvendes i en celle, er almindelige i visse typer hjernekræft og leukæmi.

denne høje efterspørgsel efter glutamin betyder, at forsyningerne af det inde i en tumor ofte er ret lave. Alligevel lykkes kræftceller stadig at vokse der. Hvordan?

Dette antyder, at celler har alternative måder at supplere deres glutaminforsyning, siger Dr. Pavlova.,

En sådan tilpasning hun og hendes kolleger har studeret, er en stigning i mængden af enzym-glutamin synthetase, som gør glutamin fra andre råvarer, nemlig glukose.

Hendes kolleger fra Thompson lab og samarbejdspartnere på Princeton University og New York University (NYU) har også fundet, at kræftceller kan opsluge omkringliggende celler og bekæmper deres næringsstoffer for glutamin.,

målrettet Deprivation

kræftcellernes tilpasningsevne til at erhverve næringsstoffer, selv når de er knappe, gør enhver enkel tilgang til at afskære Kræftens glutaminforsyning sandsynligvis mislykkes.

ikke desto mindre er der mulige tilgange. Den ene er at blokere importen af glutamin af tumorceller specifikt. Nogle undersøgelser antyder, at proteintransportøren, som tumorceller bruger til at importere glutamin, er forskellig fra den, som normale celler bruger, og at denne transportør er mere rigelig på tumorceller., Disse kræftspecifikke transportører kan være et godt mål for lægemidler, der forhindrer cellerne i at tilfredsstille deres Fi..

kræftcellernes afhængighed af glutamin kan også tjene som grundlag for skræddersyning af terapier til bestemte mennesker. Et aminosyreprodukt, der er afhængigt af glutamin, er glutathion. Denne vigtige cellulære antio .idant defuses farlige kemikalier kaldet reaktive o .ygenarter og endda visse lægemidler.

“glutathion binder sig til stoffet og slags flag det til fjernelse ud af cellen,” forklarer Dr. Pavlova.,

undersøgelser fra efterforskere ved NYU har vist, at lungekræft tumorer med visse genetiske mutationer er meget afhængige af glutathion. At forstyrre deres brug af det (gennem lægemidler kaldet glutaminaseinhibitorer) kan være en potentiel behandlingsmetode.flere igangværende kliniske forsøg kombinerer disse glutaminændrende lægemidler med immunkontrolinhibitorer eller med hæmmere af receptortyrosinkinase-signalering, det vigtigste signal, der fortæller celler at erhverve næringsstoffer og vokse.,

diagnostiske anvendelser

udover de terapeutiske muligheder er der også diagnostiske muligheder. På samme måde som Kræftens kærlighed til glukose tjener som grundlag for FDG-PET-scanninger, kan dens afhængighed af glutamin tjene som et andet værdifuldt diagnostisk værktøj. Det ville være særligt nyttigt for hjernetumorer. PET-scanninger er mindre nyttige til overvågning af primære hjernetumorer eller tumorer, der har spredt sig til hjernen fra andre steder i kroppen, fordi hjernen selv optager meget glukose. En glutaminbaseret scanning ville give læger mulighed for at fortælle kræftceller bortset fra normale hjerneceller.,

forskerhold på MSK forfølger aktivt denne tilgang.

ingen Diætrettelse

en tilgang til sultende kræft af glutamin, der næsten er sikker på at mislykkes, er ændringer i kosten. “Vi kan ikke let ændre glutaminniveauer med kosten, fordi kroppen ser ud til at gøre et så godt stykke arbejde med at opretholde niveauet i en meget stabil koncentration,” siger Dr. Pavlova. “Den eneste gang glutaminniveauet falder er under intens traume eller sepsis, hvilket ikke er noget, du gerne vil replikere.,

“i det mindste med glukose kan vi sige, ‘Prøv at undgå pigge af glukose ved at spise lavt glykæmiske fødevarer’ og så videre,” tilføjer hun. “Men med glutamin er det meget vanskeligere at komme med nyttige anbefalinger.”