12 KLINISK FARMAKOLOGI
12.1 virkningsmekanisme
Alfuzosin er en selektiv antagonist af post-synaptisk alpha1-adrenoreceptorer, som er placeret i prostata, blæren base, blære, hals, prostatic kapsel, og prostatic urinrøret.12.2 farmakodynamik
symptomerne forbundet med godartet prostatahyperplasi (BPH) såsom urinfrekvens, nocturia, svag strøm, tøven og ufuldstændig tømning er relateret til to komponenter, anatomisk (statisk) og funktionel (dynamisk)., Den statiske komponent er relateret til prostatastørrelsen. Prostata størrelse alene ikke korrelerer med symptom sværhedsgrad. Den dynamiske komponent er en funktion af den glatte muskeltonus i prostata og dens kapsel, blærehalsen, blærebasen samt den prostatiske urinrør. Den glatte muskeltonus reguleres af alfa-adrenerge receptorer. Alfu .osin udviser selektivitet for alfa1-adrenerge receptorer i den nedre urinvej., Blokering af disse adrenoreceptorer kan forårsage glat muskel i blærehalsen og prostata at slappe af, hvilket resulterer i en forbedring af urinstrømmen og en reduktion i symptomer på BPH.
Hjertets Elektrofysiologi
effekten af 10 mg og 40 mg alfuzosin på QT-intervallet blev evalueret i et dobbelt-blind, randomiseret, placebo og aktiv-kontrolleret (moxifloxacin 400 mg), 4-vejs crossover enkelt dosis undersøgelse i 45 sunde hvide, mandlige forsøgspersoner i alderen 19 til 45 år. Intervalt-intervallet blev målt på tidspunktet for maksimal Alfu .osin-plasmakoncentration., Den 40 mg dosis af alfuzosin blev valgt, fordi denne dosis opnår højere i blodet end dem, der opnås med en co-administration af UROXATRAL, og ketoconazol 400 mg. Tabel 3 opsummerer effekten på ukorrigerede QT og betyder, korrigeret QT-interval (QTc) med forskellige metoder til korrektion (Fridericia, befolkning-specifikke og emne-specifikke korrektion metoder) på tidspunktet for peak alfuzosin plasma-koncentrationer. Ingen enkelt af disse korrektionsmetoder vides at være mere gyldige. Den gennemsnitlige ændring af hjertefrekvensen forbundet med en 10 mg dosis Alfu .osin i denne undersøgelse var 5.,2 slag / minut og 5,8 slag / minut med 40 mg Alfu .osin. Ændringen i hjertefrekvens med Mo .iflo .acin var 2, 8 slag/minut.
QT-effekten forekom større for 40 mg sammenlignet med 10 mg Alfu .osin. Virkningen af den højeste Alfu .osindosis (fire gange den terapeutiske dosis), der blev undersøgt, forekom ikke så stor som virkningen af den aktive kontrol Mo .iflo .acin ved dens terapeutiske dosis. Denne undersøgelse var imidlertid ikke designet til at foretage direkte statistiske sammenligninger mellem lægemidlerne eller dosisniveauerne., Der har ikke været noget signal fra Torsade de Pointes i den omfattende erfaring efter markedsføring med Alfu .osin uden for USA.
en separat post-marketing studyt-undersøgelse vurderede effekten af samtidig administration af 10 mg Alfu .osin med et lægemiddel med lignende sizet-effektstørrelse. I denne undersøgelse, betyder, placebo-trækkes QTcF stigning på 10 mg alfuzosin alene var 1,9 msek (øvre 95% CI, 5.5 msec). Samtidig administration af de to lægemidler viste en øget effectt-effekt sammenlignet med begge lægemidler alene. Denne increasetcf-stigning var ikke mere end additiv., Selvom denne undersøgelse ikke var designet til at foretage direkte statistiske sammenligninger mellem lægemidler, syntes increaset-stigningen med begge lægemidler givet sammen at være lavere end increasetcf-stigningen set med den positive kontrol Mo .iflo .acin 400 mg . Den kliniske virkning af disse changestc-ændringer er ukendt.
12.3 Farmakokinetik
farmakokinetik af UROXATRAL, der er blevet vurderet i raske voksne frivillige mænd efter indre og/eller flere administration med daglige doser spænder fra 7,5 mg til 30 mg, og hos patienter med BPH ved doser fra 7,5 mg til 15 mg.,
Absorption
den absolutte biotilgængelighed af uro .atral 10 mg tabletter under fodrede betingelser er 49%. Efter multipel dosering af 10 mg uro .atral under fodrede forhold er tiden til maksimal koncentration 8 timer. Cmax og AUC0–24 er 13.6 (SD = 5.6) ng/mL og 194 (SD = 75) ng∙h/mL, henholdsvis. UROATATRAL udviser lineær kinetik efter enkelt og multipel dosering op til 30 mg. Steady-state plasmaniveauer nås med den anden dosis uro .atral administration. Steady-state Alfu .osin plasmakoncentrationer er 1, 2 – 1.,6 gange højere end dem, der blev observeret efter en enkelt administration.
effekt af mad
Som illustreret i Figur 1 er absorptionsomfanget 50% lavere under faste betingelser. Derfor bør uro .atral tages umiddelbart efter et måltid .,
Figur 1 – Mean (SEM) Alfuzosin Plasma-Koncentration-Tid Profiler efter en Enkelt Administration af UROXATRAL 10 mg tabletter til 8 Sunde midaldrende Mandlige Frivillige i Fed og Fastede Stater
Distribution
mængden af fordeling efter intravenøs administration i raske mandlige midaldrende frivillige var 3,2 L/kg. Resultater af in vitro-undersøgelser indikerer, at Alfu .osin er moderat bundet til humane plasmaproteiner (82% til 90%) med lineær binding over et bredt koncentrationsområde (5 til 5.000 ng/mL).,
metabolisme
Alfu .osin gennemgår omfattende metabolisme i leveren, hvor kun 11% af den administrerede dosis udskilles uændret i urinen. Alfu .osin metaboliseres via tre metaboliske veje: o .idation, O-demethylering og N-dealkylering. Metabolitterne er ikke farmakologisk aktive. CYP3A4 er det vigtigste leveren .ym isoform involveret i dets metabolisme.
Udskillelse
Efter oral administration af 14C-mærket alfuzosin løsning, inddrivelse af radioaktivitet efter 7 dage (udtrykt som en procentdel af den administrerede dosis) var 69% i fæces og 24% i urin., Efter oral administration af uro .atral 10 mg tabletter er den tilsyneladende eliminationshalveringstid 10 timer.
Specifikke Populationer
Ældre: I en farmakokinetisk vurdering i fase 3 kliniske undersøgelser på patienter med BPH, var der ingen sammenhæng mellem maksimal plasmakoncentration af alfuzosin og alder. Imidlertid, trug niveauer var positivt korreleret med alderen. Koncentrationerne hos forsøgspersoner ≥75 år var cirka 35% større end hos patienter under 65 år.,
nyreinsufficiens: De Farmakokinetiske profiler af UROXATRAL 10 mg tabletter hos personer med normal nyrefunktion (CLCR>80 mL/min), mild nyrefunktion (CLCR 60 til 80 mL/min), moderat nyrefunktion (CLCR 30 til 59 mL/min), og alvorlige nyrefunktion (CLCR mindre end 30 mL/min) blev sammenlignet. Disse afklaringer blev beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen. I forhold til personer med normal nyrefunktion blev de gennemsnitlige CMA. – og AUC-værdier øget med cirka 50% hos patienter med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion.,uroatatrals farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med let nedsat leverfunktion. Hos patienter med moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh-kategori B og C) blev plasma-tilsyneladende clearance (CL/F) reduceret til cirka en tredjedel til en fjerdedel, som observeret hos raske forsøgspersoner. Denne reduktion i clearance resulterer i tre til fire gange højere plasmakoncentrationer af Alfu .osin hos disse patienter sammenlignet med raske forsøgspersoner. Derfor er uro .atral kontraindiceret hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion .,
lægemiddel-lægemiddelinteraktioner
metaboliske interaktioner
CYP3A4 er den primære leveren .ym isoform involveret i metaboliseringen af Alfu .osin.
Potente CYP3A4-Hæmmere
Gentagne oral administration af 400 mg/dag, ketoconazol, en potent hæmmer af CYP3A4, øget alfuzosin Cmax med 2,3-fold og AUClast med 3,2-fold, efter en enkelt 10 mg dosis af alfuzosin.
I en anden undersøgelse, der gentages oral administration af en lavere (200 mg/dag) dosis af ketoconazol øget alfuzosin Cmax med 2,1-fold og AUClast med 2,5-fold, efter en enkelt 10 mg dosis af alfusion.,
Moderate CYP3A4-Hæmmere
Diltiazem: Gentagen co-administration af 240 mg/dag af diltiazem, en moderat potent hæmmer af CYP3A4, med 7,5 mg/dag (2,5 mg tre gange dagligt) alfuzosin (svarende til eksponering med UROXATRAL) øget Cmax og AUC0–24 af alfuzosin 1.5 – og 1,3 gange, hhv. Alfu .osin øgede CMA and og AUC0–12 i diltia .em 1.4 gange., Selv om ingen ændringer i blodtrykket blev observeret i denne undersøgelse, diltiazem er en blodtrykssænkende medicin, og den kombination af UROXATRAL, og blodtrykssænkende medicin har potentiale til at forårsage hypotension hos nogle patienter .
I humane levermikrosomer, i koncentrationer, der er opnået ved den terapeutiske dosis, alfuzosin ikke hæmme CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2 D 6 eller 3A4-isoenzymer. I primærkultur af humane hepatocytter inducerede Alfu .osin ikke CYP1A, 2A6 eller 3A4 isoen .ymer.,
Andre Interaktioner
Warfarin: Flere dosis administration af en umiddelbar frigivelse tablet formulering af alfuzosin 5 mg to gange dagligt i seks dage at seks raske frivillige mænd ikke påvirke den farmakologiske svar til en enkelt 25 mg oral dosis af warfarin.
Digoxin: Gentagen co-administration af UROXATRAL 10 mg tabletter og digoxin 0.25 mg/dag i 7 dage, havde ikke indflydelse steady-state farmakokinetik af enten narkotika.
cimetidin: gentagen administration af 1 g / dag cimetidin øgede både Alfu .osin CMA.og AUC-værdier med 20%.,
Atenolol: Enkelt administration af 100 mg atenolol med en enkelt dosis på 2,5 mg en øjeblikkelig frigivelse af alfuzosin tablet i otte raske unge mandlige frivillige øget alfuzosin Cmax og AUC værdier med 28% og 21%, henholdsvis. Alfu .osin øgede atenolol CMA. – og AUC-værdierne med henholdsvis 26% og 14%. I denne undersøgelse forårsagede kombinationen af Alfu .osin med atenolol betydelige reduktioner i gennemsnitligt blodtryk og i gennemsnitlig hjerterytme. .
Hydrochlorthiazid: Enkelt administration af 25 mg hydrochlorthiazid ikke ændre de farmakokinetiske parametre af alfuzosin., Der var ingen tegn på farmakodynamisk interaktion mellem alfuzosin og hydrochlorthiazid i de 8 patienter i denne undersøgelse.