efectos secundarios
las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otra parte de la etiqueta:
- insuficiencia cardíaca congestiva
- Edema
- fracturas
experiencia de ensayos clínicos
debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.,
más de 8.500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con ACTOS en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, incluidos 2.605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular tratados con ACTOS en el ensayo clínico proactivo. En estos ensayos, más de 6.000 pacientes han sido tratados con ACTOS durante seis meses o más, más de 4.500 pacientes han sido tratados con ACTOS durante un año o más, y más de 3.000 pacientes han sido tratados con ACTOS durante al menos dos años.,
en seis ensayos combinados de 16 a 26 semanas de tratamiento en monoterapia controlado con placebo y de 16 a 24 semanas de tratamiento combinado adicional, la incidencia de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fue del 4,5% para los pacientes tratados con ACTOS y del 5,8% para los pacientes tratados con el comparador. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la retirada se relacionaron con un control glucémico inadecuado, aunque la incidencia de estas reacciones fue menor (1,5%) con ACTOS que con placebo (3,0%).
en el ensayo PROactive, la incidencia de retiradas debidas a acontecimientos adversos fue del 9,0% para los pacientes tratados con ACTOS y 7.,7% para los pacientes tratados con placebo. La insuficiencia cardiaca congestiva fue la reacción adversa grave más frecuente que condujo a la retirada, que se produjo en el 1,3% de los pacientes tratados con ACTOS y en el 0,6% de los pacientes tratados con placebo.
reacciones adversas frecuentes: ensayos en monoterapia de 16 A 26 semanas
en la tabla 1 se proporciona un resumen de la incidencia y el tipo de reacciones adversas frecuentes notificadas en tres ensayos en monoterapia controlados con placebo de 16 a 26 semanas agrupados de ACTOS., Los Términos notificados representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de >5% y más frecuentemente en pacientes tratados con ACTOS que en pacientes que recibieron placebo. Ninguna de estas reacciones adversas estuvo relacionada con ACTOS dosis.
Cuadro 1., Tres ensayos clínicos agrupados de 16 A 26 semanas controlados con Placebo de ACTOS en monoterapia: reacciones adversas notificadas con una incidencia >5% y más frecuentemente en pacientes tratados con ACTOS que en pacientes tratados con Placebo
reacciones adversas frecuentes: ensayos de tratamiento combinado de 16 a 24 semanas
un resumen de la incidencia global y los tipos de reacciones adversas frecuentes notificadas en ensayos de tratamiento combinado de ACTOS a la sulfonilurea se proporciona en la tabla 2., Los términos que se notifican representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de > 5% y más comúnmente con la dosis más alta probada de ACTOS.
Cuadro 2., id=»d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
N=351
en la Tabla 3 se presenta un resumen de la incidencia global y los tipos de acontecimientos adversos frecuentes notificados en los ensayos de ACTOS añadidos a metformina. Los términos que se notifican representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de > 5% y más comúnmente con la dosis más alta probada de ACTOS.
cuadro 3.,ek Ensayos Clínicos de ACTOS Add-on para la Metformina
| 16 semanas Controlado con Placebo, los Eventos Adversos Reportados en el >5% de los Pacientes, y es Más común en los Pacientes Tratados con ACTOS + Metformina que en los Pacientes Tratados con Placebo + Metformina | ||
| % de los Pacientes | ||
| Placebo + Metformina N=160 |
ACTOS 30 mg + Metformina N=168 |
|
| Edema | 2.,5 | 6.0 |
| cefalea | 1.9 | 6.0 |
| 24 semanas de ensayo no controlado doble ciego acontecimientos adversos notificados en >5% de los pacientes y en pacientes tratados con actos 45 mg + metformina que en pacientes tratados con actos 30 mg + metformina | ||
| % de pacientes | ||
| actos 30 mg + metformina N=411 |
actos 45 mg + metformina N=416 |
|
| infección del tracto respiratorio superior | 12.4 | 13.,5 |
| Edema | 5.8 | 13.9 |
| dolor de Cabeza | 5.4 | 5.8 |
| Peso Mayor | 2.9 | 6.7 |
| Nota: Los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema con fóvea y la retención de líquidos se combinaron para formar el agregado término de «edema.» | ||
La Tabla 4 resume la incidencia y los tipos de acontecimientos adversos frecuentes notificados en los ensayos de ACTOS añadidos a insulina., Los términos que se notifican representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de > 5% y más comúnmente con la dosis más alta probada de ACTOS.
cuadro 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24 semanas No Controlados a Doble Ciego de Juicio los Eventos Adversos Reportados en el >5% de los Pacientes, y es Más común en los Pacientes Tratados con ACTOS 45 mg + Insulina que en Pacientes Tratados con ACTOS 30 mg + Insulina | |||
| % de los Pacientes | |||
| ACTOS 30 mg + Insulina N=345 |
ACTOS 45 mg + Insulina N=345 |
||
| Hipoglucemia | 43.5 | 47.8 | |
| Edema | 22.0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| Nota: los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema por picadura y retención de líquidos se combinaron para formar el término agregado de «edema.» | |||
en la Tabla 5 se presenta un resumen de la incidencia global y los tipos de acontecimientos adversos frecuentes notificados en el ensayo PROactive. Los Términos notificados representan aquellos que ocurrieron con una incidencia de >5% y más frecuentemente en pacientes tratados con ACTOS que en pacientes que recibieron placebo.
Cuadro 5., Ensayo proactivo: incidencia y tipos de acontecimientos adversos notificados en >5% de los pacientes tratados con ACTOS y con más frecuencia que Placebo
insuficiencia cardíaca congestiva
en la Tabla 6 se proporciona un resumen de la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la insuficiencia cardíaca congestiva para los ensayos de 16 a 24 semanas de adición a sulfonilurea, para los ensayos de 16 a 24 semanas de adición a insulina ensayos, y para los ensayos de 16 a 24 semanas adicionales a la metformina. Ninguno de los eventos fue fatal.
cuadro 6., Los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva clase II de la NYHA o clase III temprana fueron aleatorizados para recibir 24 semanas de tratamiento doble ciego con ACTOS a dosis diarias de 30 mg a 45 mg (n=262) o gliburida a dosis diarias de 10 mg a 15 mg (n=256). En la Tabla 7 se presenta un resumen de la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la insuficiencia cardiaca congestiva notificados en este estudio.
cuadro 7., Los acontecimientos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) surgidos durante el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva DE CLASE II o III de la NYHA tratados con ACTOS o gliburida
los acontecimientos de insuficiencia cardiaca congestiva que condujeron a la hospitalización durante el ensayo PROactive se resumen en la Tabla 8.
Cuadro 8., Acontecimientos adversos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) surgidos durante el tratamiento en el ensayo PROactive
seguridad Cardiovascular
en el ensayo PROactive, 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron aleatorizados a ACTOS (N=2.605), titulados a la fuerza hasta 45 mg diarios o placebo (N=2.633) además de la atención estándar. Casi todos los pacientes (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos)., Al inicio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, una duración media de la diabetes de 9,5 años y una HbA1c media del 8,1%. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses. El objetivo principal de este ensayo fue examinar el efecto de ACTOS sobre la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo de acontecimientos macrovasculares., La variable principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de cualquier acontecimiento en un criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluía mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio (IAM) no mortal, incluido el IAM silencioso, ictus, síndrome coronario agudo, intervención cardiaca, incluido el injerto de derivación de arteria coronaria o intervención percutánea, amputación mayor de pierna por encima del tobillo y Cirugía de derivación o revascularización de la pierna. Un total de 514 (19,7%) pacientes tratados con ACTOS y 572 (21).,7%) los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un acontecimiento desde la variable principal compuesta (razón de riesgo 0,90; intervalo de confianza del 95%: 0,80; 1,02; p=0,10).
aunque no hubo diferencia estadísticamente significativa entre ACTOS y placebo para la incidencia a tres años de un primer acontecimiento dentro de esta combinación, no hubo aumento en la mortalidad ni en los acontecimientos macrovasculares totales con ACTOS. En la Tabla 9 se muestra el número de primeras ocurrencias y el total de eventos individuales que contribuyen a la variable principal compuesta.
cuadro 9., Proactivo: número de primeros eventos y total de cada componente dentro de la variable compuesta Cardiovascular
aumento de peso
el aumento de peso relacionado con la dosis se produce cuando ACTOS se usa solo o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. El mecanismo de aumento de peso no está claro, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Las Tablas 10 y 11 resumen los cambios en el peso corporal con ACTOS y placebo en los ensayos aleatorizados de 16 a 26 semanas, doble ciego en monoterapia y combinación de 16 a 24 semanas de terapia adicional y en el ensayo PROactive.,
cuadro 10. Cambios en el peso (kg) desde el valor basal durante los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego
Tabla 11. La mediana del cambio en el peso corporal en pacientes tratados con ACTOS frente a pacientes tratados con Placebo durante el periodo de tratamiento doble ciego en el ensayo PROactive
Edema
El Edema inducido por el tratamiento con ACTOS es reversible cuando se interrumpe el tratamiento con ACTOS. El edema generalmente no requiere hospitalización a menos que exista insuficiencia cardíaca congestiva coexistente., En la Tabla 12 se presenta un resumen de la frecuencia y los tipos de eventos adversos de edema ocurridos en las investigaciones clínicas de ACTOS.
cuadro 12. Eventos adversos de Edema en pacientes tratados con ACTOS
Tabla 13. Los Eventos adversos de Edema en los Pacientes en el seguimiento Proactivo de Prueba
| Número (%) de los Pacientes | |
| Placebo N=2633 |
ACTOS N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.,3%) |
| Nota: los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema por picadura y retención de líquidos se combinaron para formar el término agregado de «edema.» | |
efectos hepáticos
hasta la fecha no se ha observado hepatotoxicidad inducida con ACTOS en la base de datos de ensayos clínicos controlados de ACTOS., Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 3 años de duración, que comparó ACTOS con gliburida como tratamiento adicional a metformina e insulina, fue diseñado específicamente para evaluar la incidencia de elevación de ALT sérica a más de tres veces el límite superior del rango de referencia, medido cada ocho semanas durante las primeras 48 semanas del ensayo y luego cada 12 semanas a partir de entonces. Un total de 3/1051 (0,3%) pacientes tratados con ACTOS y 9/1046 (0,9%) pacientes tratados con gliburida desarrollaron valores de ALT superiores a tres veces el límite superior del rango de referencia., Hasta la fecha, ninguno de los pacientes tratados con ACTOS en la base de datos de ensayos clínicos controlados de ACTOS ha tenido una ALT sérica superior a tres veces el límite superior del rango de referencia y una bilirrubina total correspondiente superior a dos veces el límite superior del rango de referencia, una combinación predictiva del potencial de lesión hepática grave inducida por el fármaco.
hipoglucemia
en los ensayos clínicos de ACTOS, los eventos adversos de hipoglucemia se notificaron con base en el juicio clínico de los investigadores y no requirieron confirmación con la prueba de glucosa con punción en el dedo.,
en el ensayo de adición a sulfonilurea de 16 semanas, la incidencia de hipoglucemia notificada fue del 3,7% con ACTOS 30 mg y del 0,5% con placebo. En el ensayo de adición a insulina de 16 semanas, la incidencia de hipoglucemia notificada fue del 7,9% con ACTOS 15 mg, del 15,4% con ACTOS 30 mg y del 4,8% con placebo.
tres pacientes de estos cuatro ensayos fueron hospitalizados por hipoglucemia. Los tres pacientes estaban recibiendo ACTOS 30 mg (0,9%) en el ensayo de adición a insulina de 24 semanas., Otros 14 pacientes informaron hipoglucemia grave (definida como causar una interferencia considerable con las actividades habituales del paciente) que no requirió hospitalización. Estos pacientes estaban recibiendo ACTOS 45 mg en combinación con sulfonilurea (n=2) o ACTOS 30 mg o 45 mg en combinación con insulina (n=12).
tumores de vejiga urinaria
Se observaron tumores en la vejiga urinaria de ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años . Durante los tres años del ensayo clínico PROactive, 14 pacientes de 2.605 (0,54%) fueron aleatorizados a ACTOS y 5 de 2.633 (0).,19%) aleatorizados a placebo fueron diagnosticados con cáncer de vejiga. Tras excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio era inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 6 (0,23%) casos en ACTOS y dos (0,08%) casos en placebo. Después de la finalización del ensayo, se observó un gran subgrupo de pacientes durante un máximo de 10 años adicionales, con poca exposición adicional a ACTOS. Durante los 13 años de seguimiento proactivo y observacional, la aparición de cáncer de vejiga no difirió entre los pacientes aleatorizados a ACTOS o placebo (CRI =1,00; IC 95%: 0,59-1,72) .,
anomalías de laboratorio
efectos hematológicos
los ACTOS pueden causar disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito. En los ensayos de monoterapia controlados con placebo, los valores medios de hemoglobina disminuyeron entre un 2% y un 4% en los pacientes tratados con ACTOS en comparación con un cambio medio en la hemoglobina de -1% a +1% en los pacientes tratados con placebo. Estos cambios ocurrieron principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecieron relativamente constantes a partir de entonces., Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen plasmático asociado al tratamiento con ACTOS y no es probable que se asocien con ningún efecto hematológico clínicamente significativo.
Creatinfosfoquinasa
durante la medición de creatinfosfoquinasa sérica (CPK) especificada por el protocolo en los ensayos clínicos de ACTOS, se observó una elevación aislada de la CPK a más de 10 veces el límite superior del rango de referencia en nueve (0,2%) pacientes tratados con ACTOS (valores de 2150 a 11400 UI / L) y en pacientes no tratados con comparador., Seis de estos nueve pacientes continuaron recibiendo ACTOS, se observó que dos pacientes tenían la elevación de CPK en el último día de la administración y un paciente interrumpió ACTOS debido a la elevación. Estas elevaciones se resolvieron sin secuelas clínicas aparentes. Se desconoce la relación de estos acontecimientos con el tratamiento con ACTOS.
experiencia postcomercialización
se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de ACTOS., Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, por lo general no es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
- edema macular diabético de Nueva aparición o empeoramiento con disminución de la agudeza visual .
- insuficiencia hepática mortal y no mortal .
se han notificado notificaciones postcomercialización de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con ACTOS, tanto con como sin cardiopatía previamente conocida y tanto con como sin administración concomitante de insulina.,
en la experiencia postcomercialización, se han notificado aumentos de peso inusualmente rápidos y aumentos superiores a los observados generalmente en los ensayos clínicos. Los pacientes que experimenten tales aumentos deben ser evaluados por acumulación de líquidos y eventos relacionados con el volumen, tales como edema excesivo e insuficiencia cardíaca congestiva .
lea toda la información de prescripción de la FDA para Actos (Clorhidrato de pioglitazona)