bajo nivel de bilirrubina sérica como Predictor independiente de la incidencia de ictus

a medida que el ictus se está volviendo más prevalente tanto en países desarrollados como en desarrollo, la prevención del ictus se está volviendo crucial.1 en Corea, el accidente cerebrovascular es la segunda causa de muerte después del cáncer.2

se ha sugerido que la bilirrubina no es solo un producto final de desecho, sino también un antioxidante 3-5 que puede proteger contra enfermedades asociadas con el estrés oxidativo.,6 en varios estudios prospectivos se ha descrito una relación inversa entre la bilirrubina y las siguientes enfermedades: enfermedad cardiovascular (ECV) 7,8 cardiopatía coronaria9,infarto de miocardio10 cardiopatía isquémica11 y mortalidad por cualquier causa y por cáncer en varones,12 aunque algunas de ellas no alcanzaron significación estadística en ECV.12 estudios transversales reportaron resultados similares con enfermedad arterial coronaria13, 14 enfermedad vascular periférica15, 16 Espesor intimo-medial carotídeo,17,18 y accidente cerebrovascular.,19 esta relación inversa de la bilirrubina con las ECV fue confirmada por metanálisis 20, y la bilirrubina ha sido discutida como diana terapéutica para las ECV.5,6

en un estudio transversal reciente, se demostró que la bilirrubina total y la prevalencia de ictus tienen una asociación inversa en los datos nacionales representativos en los que un mayor nivel de bilirrubina no solo se asoció con una menor prevalencia de ictus, sino que también se asoció con resultados favorables de ictus.19 Sin embargo, la relación entre la bilirrubina y el ictus no se ha entendido completamente debido a los limitados informes sobre este tema., La información como los subtipos de accidente cerebrovascular o varios grupos étnicos también es limitada.

por lo tanto, analizamos la asociación entre los niveles de bilirrubina sérica y las incidencias de los tipos de ictus isquémico, hemorrágico y de todos los tipos en un estudio de cohortes prospectivo grande en Corea.

materiales y métodos

población de estudio

la población de estudio inicial consistió en 122 769 participantes que se sometieron a exámenes de salud en 2 centros de examen de salud en Seúl entre 1994 y 2001., Entre los sujetos iniciales, sujetos con datos faltantes en las variables principales (n=15 503), nivel de hemoglobina <10 g/dL o >20 g/dL (n=1318), antecedentes de ECV, accidente cerebrovascular, cáncer, antecedentes de enfermedad renal o creatinina sérica >2,0 mg/dl o antecedentes de ingreso (n=10 928). Entre los 95 220 (53 217 hombres) participantes, el grupo potencial del síndrome de Gilbert (bilirrubina total >34.,2 μmol/L , aspartate aminotransferase <80 IU/L, alanine transaminase <80 IU/L, gamma glutamyl transpeptidase <80 IU/L, and no self-reported history of hepatobiliary disease; n=662) and potential hepatobiliary disease group (total bilirubin >34.2 μmol/L or aspartate aminotransferase ≥80 IU/L or aspartate aminotransferase ≥80 IU/L or serum albumin <3.,También se excluyeron 5 g/dL o antecedentes positivos de enfermedad hepatobiliar autorreportados; n=15.834) para evitar factores de confusión. La definición del grupo potencial del síndrome de Gilbert fue modificada de trabajos previos.21 el grupo de enfermedad hepatobiliar potencial se definió según el estudio NHANES de los Estados Unidos.19 finalmente, se seleccionaron para los análisis 78 724 examinados de salud (41 054 hombres, de 30 a 89 años). No se obtuvo especialmente el consentimiento de cada examinado porque los datos se recogieron a partir de exámenes de salud de rutina., El estudio fue aprobado por el Institutional review board of human research De La Universidad de Yonsei.

recolección de datos

la información basal se obtuvo de los exámenes de salud de 1994 a 2001. Cada participante completó cuestionarios sistematizados que incluyen hábito de fumar (nunca fumador, ex fumador o fumador actual), hábito de alcohol (no bebedor o bebedor de cualquier cantidad de alcohol), ejercicio regular (sí o no) y otras características, incluidos los antecedentes y cualquier medicamento., Los pesos, las alturas y la presión arterial de los participantes se midieron de manera estandarizada. El IMC fue calculado como peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados. La presión arterial sistólica y diastólica se midió en posición sentada con esfigmomanómetro de mercurio o manómetro automático. Se analizaron muestras de suero fresco en ayunas para pruebas de laboratorio. La glucemia en ayunas, el colesterol sérico, las pruebas de función hepática y las concentraciones de bilirrubina sérica se midieron mediante perfiles bioquímicos automatizados (Hitachi-7600 analyzer, Hitachi Ltd)., Las concentraciones de bilirrubina se recogieron en miligramos por decilitro. La creatinina sérica se midió por el método cinético de Jaffe.

medición del resultado

las variables de resultado fueron la incidencia de ictus y sus subtipos (isquémico, hemorrágico y todos los tipos de ictus) registrados en los registros de alta hospitalaria de 1994 a 2007 (mediana de duración del seguimiento, 9,4 años). Se verificaron estos resultados a partir de los datos de reclamaciones de seguros de salud de la Corporación Nacional de seguros de Salud y se verificaron los casos mortales a partir de los datos de la certificación nacional de defunción.,22,23 los tipos de ictus isquémico, hemorrágico y todos los ictus fueron definidos de acuerdo con los códigos de la 10a revisión de la Clasificación Internacional de enfermedades: ictus isquémico, I63-I639; ictus hemorrágico, I60-I629; y todos los tipos de ictus, I60-I699. Para aquellos individuos con>1 evento durante el período de seguimiento, consideramos solo el primer evento en nuestros análisis estadísticos. La morbilidad se registró de acuerdo con los códigos de la 10a revisión de la clasificación internacional de enfermedades de manera estandarizada.,22-24 la tasa de precisión de los códigos de la clasificación internacional de enfermedades para enfermedades cerebrovasculares en las reclamaciones de seguro médico para hombres en Corea fue reportada como 83.0% en 200025

análisis estadístico

clasificamos las concentraciones de bilirrubina sérica en 4 niveles: 0 a 10.2, 10.3 a 15.3, 15.4 a 22.1 y 22.2 a 34.2 µmol/l (para convertir la bilirrubina de miligramos por decilitro a micromoles por litro, multiplicar por 17.1)., La diabetes tipo 2 se definió como participantes con diagnóstico auto-reportado de diabetes tipo 2 o participantes con niveles de glucosa en sangre en ayunas ≥126 mg / dL. La hipertensión se definió como una presión arterial sistólica de al menos 140 mm Hg, una presión arterial diastólica de al menos 90 mm Hg, o un diagnóstico autorreportado de hipertensión.

para examinar las diferencias de las características basales de los 4 niveles de bilirrubina, se utilizó ANOVA ajustada por edad y prueba de χ2. Se calcularon las tasas de incidencia por 100.000 personas-año., Se adquirieron coeficientes parciales de correlación de Pearson para determinar la relación entre la bilirrubina log transformada y otras variables con ajuste por edad. Se utilizaron concentraciones de bilirrubina transformada en Log para lograr una distribución normal. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar el riesgo de incidencia de ictus de acuerdo con los niveles de bilirrubina sérica. Se realizaron análisis crudos (modelo I), ajustados por edad (Modelo II) y ajustados multivariables (modelo III) teniendo en cuenta la multicolinealidad., Adoptamos el modelo multivariable utilizado en el estudio Framingham offspring7,además del GGT, un nuevo factor de riesgo para la mortalidad por enfermedad cardiovascular.26 finalmente, los hazard ratios (HR) del modelo III se ajustaron por edad, tabaquismo (no fumador, exfumador, fumador actual), alcohol (Sí o no), ejercicio (sí o no), alanina transaminasa, colesterol total, diabetes tipo 2, hipertensión y GGT. Se calculó la FC y el IC95%. Todos los análisis se realizaron con el software estadístico SAS versión 9.,1 (SAS institute Inc) y se realizó por separado para hombres y mujeres porque las tasas de frecuencia en los 4 niveles de bilirrubina fueron diferentes entre hombres y mujeres (p<0,0001 por prueba χ2). Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 lados, y la significancia estadística se determinó como P< 0,05.

resultados

la edad media de los participantes del estudio disminuyó a medida que aumentaban los niveles de bilirrubina sérica tanto en hombres como en mujeres (P<0,0001)., No hubo una distribución uniforme de las características generales entre los 4 niveles de bilirrubina que incluyeron edad, IMC, alanina transaminasa, colesterol total y hábito de fumar. La GGT y la hipertensión en las mujeres, el alcohol, el ejercicio y la diabetes tipo 2 en los hombres también se asociaron con los niveles de bilirrubina (Tabla 1). En el análisis de correlación parcial ajustado por edad, la aspartato aminotransferasa, la presión arterial sistólica, la glucemia en ayunas, los triglicéridos, las lipoproteínas de alta densidad, la creatinina sérica y la hemoglobina también se correlacionaron con las concentraciones de bilirrubina log transformada (Tabla 2).,

hubo una fuerte multicolinealidad entre aspartato aminotransferasa de alanina transaminasa, y la GGT, y también entre el colesterol total y los triglicéridos. Cuando analizamos con varios modelos alternativos con o sin presión arterial sistólica, glucemia en ayunas, GGT, IMC, creatinina, hemoglobina, triglicéridos, lipoproteínas de alta densidad y relación colesterol/lipoproteínas de alta densidad19, no hubo diferencia en los resultados finales que muestran la asociación entre los niveles de bilirrubina y la incidencia de ictus (datos no mostrados).,