Introduction
una visión ampliamente sostenida de la función de la corteza prefrontal (PFC) es que codifica la información relevante de la tarea en la memoria de trabajo (Goldman-Rakic, 1987; Miller y Cohen, 2001; Baddeley, 2003). Este relato se origina a partir de décadas de trabajo que mostraron una fuerte actividad neuronal en PFC durante el período de retardo de las tareas de memoria de trabajo (Fuster y Alexander, 1971; Funahashi et al., 1993a; Wilson et al., 1993; Levy y Goldman-Rakic, 2000)., Esta actividad del período de retardo tiene dos propiedades clave. En primer lugar, es específico del estímulo que se recuerda, consistente con que contiene información sobre el contenido de la memoria de trabajo. En segundo lugar, solo codifica estímulos que son relevantes para la tarea en cuestión: es resistente a distractores (Miller et al., 1996; Sakai et al., 2002) y la información irrelevante de la tarea no está codificada en la memoria de trabajo (Rainer et al., 1998). Estas propiedades de la actividad del período de retraso se han observado a nivel de una sola neurona en monos, así como a mayor escala en estudios de imágenes en humanos (Courtney et al.,, 1998; Zarahn et al., 1999; Curtis et al., 2004). En monos, las neuronas individuales registradas a partir de PFC mantienen la información del estímulo durante el período de retraso, incluso cuando se presentan estímulos distractores en medio del retraso (Miller et al., 1996). Se cree que la actividad del período de retardo refleja el estímulo actualmente en la memoria (Fuster, 1973; Funahashi et al., 1993a; Wilson et al., 1993; Procyk y Goldman-Rakic, 2006). En los seres humanos, múltiples estudios que utilizan diversas técnicas de imagen también han demostrado un aumento en la actividad del período de retraso en PFC., Por ejemplo, utilizando la resonancia magnética funcional (fMRI) se midió la activación sostenida en el CFP lateral mientras que los sujetos mantuvieron las ubicaciones espaciales en la memoria de trabajo a través de retrasos de varios segundos (Courtney et al., 1998).
la necesidad de la actividad de retraso de PFC para la memoria de trabajo se demuestra por estudios que muestran que las lesiones a PFC producen fuertes déficits en las tareas de memoria de trabajo tanto en monos (Fuster y Alexander, 1971; Bauer y Fuster, 1976; Funahashi et al., 1993b; Wilson et al., 1993; Levy y Goldman-Rakic, 2000) y humanos (Müller et al.,, 2002; Tsuchida y Fellows, 2009; Voytek y Knight, 2010). Además, la interrupción de la actividad del período de retraso con microestimulación aumenta la tasa de errores (Wegener et al., 2008). Además, cuanto mayor sea el retraso, mayor será la tasa de error, consistente con un fallo de la memoria de trabajo para retener la información de estímulo. Estos hallazgos han formado la base para la visión predominante de que PFC es el sitio donde la información sobre el estímulo a recordar se almacena en la memoria de trabajo (para una revisión reciente, Ver D’Esposito y Postle, 2015)., Sin embargo, recientemente ha habido un creciente cuerpo de trabajo que ha puesto en duda esta teoría (Druzgal y D’Esposito, 2001; Curtis y D’Esposito, 2003; Postle et al., 2003; Ranganath et al., 2004; Sreenivasan et al., 2014a, b; Postle, 2015). En esta mini-revisión, discutiremos brevemente la evidencia contra la teoría prevalente y revisaremos la evidencia emergente para una propuesta alternativa para el papel de PFC en la memoria de trabajo.
¿es PFC el sitio de almacenamiento de memoria de trabajo?,
algunas de las primeras pruebas que contradecían la opinión de que el PFC representa información de estímulo en la memoria de trabajo provenían de estudios de neuroimagen en humanos. Los investigadores demostraron que la actividad del período de retardo en el PFC no codificaba información específica del estímulo que se mantenía en la memoria de trabajo (Curtis y D’Esposito, 2003; Riggall y Postle, 2012), mientras que lo contrario era cierto para las áreas sensoriales posteriores (Ester et al., 2009; Harrison y Tong, 2009; Serences et al., 2009; Emrich et al., 2013). Estos hallazgos son importantes porque confirman que el PFC está activo durante el período de retraso., Sin embargo, también sugieren que PFC no contiene información sobre el estímulo, como sería de esperar si PFC fuera el sitio de almacenamiento de memoria de trabajo. Además de la evidencia de estudios de imágenes, se ha informado que las lesiones de PFC no siempre afectan el almacenamiento de memoria de trabajo. Los pacientes con lesiones grandes localizadas en el CFP lateral no mostraron déficits en las pruebas de palmo verbal y de memoria ni retraso en el reconocimiento (D’Esposito y Postle, 1999). Un resultado similar se encontró en monos con lesiones del PFC ventral (Rushworth et al., 1997).,
al tratar de reconciliar estos hallazgos discrepantes, Curtis y D’Esposito (2003) propusieron un papel alternativo para la actividad del período de retraso en el PFC: «el PFC no almacena representaciones de eventos sensoriales pasados o respuestas futuras. En cambio, su activación es una fuente extra-mnemotécnica de control de sesgo de arriba hacia abajo sobre las regiones posteriores que en realidad almacenan las representaciones.»Postle (2006) presentó una propuesta similar, basada en una línea de evidencia similar de estudios de lesiones, imágenes y electrofisiología., En su influyente revisión Postle argumentó que «la retención de información en la memoria de trabajo está asociada con la actividad sostenida en las mismas regiones cerebrales que son responsables de la representación de esa información en situaciones de memoria no de trabajo»; esto implica «que el PFC no es un sustrato para el almacenamiento de información en la memoria de trabajo».»(Postle, 2006) en cambio, según Postle, la contribución de PFC a la memoria de trabajo podría ser cualquiera de los procesos de control (por ejemplo, selección de atención, control flexible, etc.) que también son necesarios cuando se realiza una tarea de memoria de trabajo.,
hasta hace poco, sin embargo, había poca evidencia electrofisiológica para apoyar estos puntos de vista. En un estudio temprano, Lebedev et al. (2004) entrenaron a los monos para mantener una ubicación espacial en la memoria de trabajo, mientras que también atendían a una ubicación diferente que proporcionaría la señal para hacer una sacada a la ubicación recordada. Encontraron dos poblaciones de neuronas en PFC: una población codificó la ubicación donde asistían los monos, mientras que la otra población codificó la ubicación espacial en la memoria de trabajo (Lebedev et al., 2004)., Esta fue una de las primeras demostraciones de que las neuronas PFC pueden desempeñar un papel diferente en una tarea de memoria de trabajo que no es estrictamente mantenimiento per se. Evidencia adicional para un rol alternativo de PFC en las tareas de memoria de trabajo proviene de un trabajo reciente en el que los investigadores utilizaron un análisis de patrones multivariantes de datos neuronales registrados durante la realización de una tarea asociada pareada retardada (Stokes et al., 2013). Durante la presentación inicial del estímulo, la actividad de la población de PFC codificó información relacionada con el estímulo, sin embargo, esta información no persistió en el período de memoria., Durante las presentaciones de estímulos posteriores, la actividad de la población de PFC primero codificó las propiedades físicas del nuevo estímulo y poco después cambió a codificar si era un objetivo o un distractor. Por lo tanto, PFC no mantiene la información de estímulo en la memoria de trabajo per se, sin embargo, tiene acceso a esa información y puede codificar de manera confiable si los estímulos posteriores son objetivos o distractores.
nuestro propio trabajo ha demostrado más evidencia de que el PFC no está necesariamente involucrado en el mantenimiento de la información de estímulo en la memoria de trabajo (Lara y Wallis, 2014)., Entrenamos a los monos para realizar una tarea de memoria de trabajo de varios elementos en la que tenían que recordar el color de uno o dos cuadrados de colores. Utilizamos un gran conjunto de colores y las discriminaciones podrían ser muy difíciles, a menudo involucrando cambios sutiles en el tono de color. La dificultad de las discriminaciones requería que los monos mantuvieran una representación muy precisa de los colores de la muestra en la memoria de trabajo para poder realizar con éxito la tarea. A pesar de la dificultad de la tarea, los monos podían realizar la tarea significativamente por encima del nivel de probabilidad., Sorprendentemente, sin embargo, encontramos que la abrumadora mayoría de las neuronas PFC no codificaron el color de los estímulos en la memoria de trabajo. En cambio, las señales más fuertes reflejaban el paso del tiempo y la ubicación espacial de los estímulos. Ambas señales podrían desempeñar un papel importante en la organización del comportamiento hacia el desempeño de la tarea, pero no reflejan el contenido de la memoria de trabajo.
en análisis posteriores, encontramos que cuando los monos tenían que mantener dos colores en la memoria de trabajo, tendían a hacer pequeños movimientos oculares (microaccadas) a uno u otro de los elementos., Estas microaccadas tenían consecuencias de comportamiento y parecían reflejar una atención encubierta. Si los animales asistían encubiertamente a un artículo, se almacenaba con una representación más precisa en la memoria de trabajo. Los animales parecían estar cambiando su atención entre los elementos con el fin de hacer frente a la mayor dificultad de la tarea. En esta situación, la actividad neuronal reflejaba fuertemente el locus de la atención encubierta. Estos resultados apoyan directamente las ideas presentadas por Postle (2006)., A pesar de que el requisito clave de la tarea era mantener la información de color en la memoria de trabajo, había muy poca evidencia de que las neuronas PFC codificaran el color. Pero esto no significaba que PFC no estuviera involucrado en la tarea. En su lugar, las neuronas PFC codificaron señales de control de atención que ayudaron a mejorar el rendimiento de los animales.
además de la evidencia neurofisiológica emergente discutida anteriormente, un estudio reciente de lesiones refuerza el caso contra la visión prevalente de la función de la CFP en la memoria de trabajo. Pasternak et al., (2015) entrenaron a monos para realizar una tarea de coincidencia retardada con la muestra utilizando estímulos de puntos aleatorios de coherencia de movimiento variable. Los investigadores encontraron que las lesiones del CFP lateral produjeron déficits moderados en la capacidad de los monos para recordar la dirección del movimiento de los estímulos presentados en el lado contralesional. Sin embargo, este déficit no dependía de las características específicas de los estímulos que llevaron a la dirección recordada del movimiento (por ejemplo, coherencia de movimiento), lo que indica que el PFC no estaba involucrado en la codificación de los detalles del estímulo de movimiento., Además, los déficits fueron mucho más pronunciados cuando la muestra y los estímulos de prueba aparecieron en diferentes lugares en comparación con cuando aparecieron en el mismo lugar. Por lo tanto, las lesiones de CFP parecían alterar la capacidad de los monos para cambiar rápidamente su atención en el momento de la prueba. Pasternak y sus colegas interpretaron estos resultados como evidencia de que el PFC juega un papel en la atención a los estímulos y el acceso a la información de movimiento almacenada en otras áreas.,
las cortezas sensoriales juegan un papel crítico en la memoria de trabajo
si PFC no es responsable de almacenar información en la memoria de trabajo, entonces es importante identificar aquellas áreas cerebrales que son responsables de este proceso. Existe una fuerte evidencia de estudios electrofisiológicos y funcionales de imágenes de que las cortezas sensoriales desempeñan un papel crucial (Pasternak y Greenlee, 2005). Un gran número de estudios electrofisiológicos han examinado la actividad de una sola neurona en la mayoría de las cortezas sensoriales, incluida la visual (Miller et al., 1993; Motter, 1994), auditivo (Gottlieb et al.,, 1989), e incluso la corteza gustativa (Lara et al., 2009). Por ejemplo, se ha reportado actividad relacionada con la memoria de trabajo en el área V4 en una tarea donde los monos tenían que recordar el color o la luminancia de un estímulo (Motter, 1994). Una serie de estudios de imágenes funcionales también han reportado actividad de memoria de trabajo en cortezas sensoriales. Por ejemplo, en un estudio en el que los participantes tenían que recordar la orientación de una rejilla (Ester et al., 2009; Harrison y Tong, 2009; Serences et al., 2009; Emrich et al.,, 2013), se observaron patrones de activación específicos de orientación en la actividad agrupada de las áreas visuales tempranas V1–V4.
si las áreas sensoriales posteriores son responsables de mantener la información en la memoria de trabajo mientras que el PFC desempeña un papel en atender o seleccionar esta información, entonces debe haber un mecanismo por el cual el PFC y las áreas sensoriales posteriores pueden interactuar. Esta suposición no es descabellada ya que se sabe que el PFC tiene conexiones recíprocas con casi todas las cortezas sensoriales (Pandya y Barnes, 1987). ¿Cuál es la naturaleza de la interacción?, Una posibilidad es que el PFC y las áreas posteriores compartan información a través del acoplamiento de largo alcance de la actividad oscilatoria en curso presente en ambas áreas (Engel et al., 2001; Fries, 2009; Canolty y Knight, 2010). De hecho, hay un gran cuerpo de trabajo tanto en monos como en humanos que ha revelado un papel importante de la actividad oscilatoria durante las tareas de memoria de trabajo (Vogel y Machizawa, 2004; McCollough et al., 2007; Ikkai et al., 2010; Johnson et al., 2011; Myers et al., 2014)., Por ejemplo, en monos, se ha observado una fuerte actividad oscilatoria en el potencial de campo local (LFP) en la corteza intraparietal lateral durante la realización de una tarea saccade retardada (Pesaran et al., 2002), y en V4 de monos que realizan una coincidencia retardada con la tarea de muestra (Tallon-Baudry et al., 2004; Lee et al., 2005). También ha habido informes de fuerte actividad oscilatoria en el LFP de PFC durante el período de retraso (Siegel et al., 2009; Lara y Wallis, 2014) del retraso en el emparejamiento de tareas de muestra.,
en humanos, el extenso trabajo con electroencefalografía (EEG), electrocorticografía (ECoG) y magneto-encefalografía (MEG) ha revelado un aumento en la actividad oscilatoria durante las tareas de memoria de trabajo tanto en áreas frontales como posteriores (para una revisión, ver Roux y Uhlhaas, 2014). En un estudio reciente, se les pidió a los participantes que recordaran las ubicaciones espaciales de tres discos rojos, tres discos rojos mientras ignoraban tres discos azules o seis discos rojos (Roux et al., 2012). En todas las condiciones hubo un aumento de la actividad oscilatoria MEG en las bandas de frecuencia alfa y gamma., En PFC, la actividad en la banda gamma (que se cree que refleja el procesamiento local; von Stein y Sarnthein, 2000) predijo la cantidad de información relevante de la tarea en la memoria de trabajo. Un clasificador lineal utilizando actividad de banda gamma de PFC podría clasificar con éxito los ensayos con tres objetivos y tres distractores en la misma categoría que los ensayos con solo tres discos y no como seis ensayos de discos. Por lo tanto, el clasificador ignoró correctamente la tarea discos irrelevantes., En contraste, la actividad de la banda gamma en el lóbulo parietal inferior también reflejó información espacial durante el período de retraso, pero el clasificador no pudo identificar los ensayos de distractor como tres ensayos de ítems. Por lo tanto, parece que mientras que la actividad de banda gamma tanto en PFC como en la corteza parietal refleja los estímulos actualmente en la memoria, solo en PFC se discrimina la información como relevante o irrelevante para la tarea., Un resultado similar se observó en monos donde la actividad de la población de la corteza intraparietal ventral codificó firmemente el número de estímulos objetivo en una tarea de coincidencia retardada con numerosidad incluso frente a distractores (Jacob y Nieder, 2014). Por el contrario, la población de PFC codificó brevemente distractores, pero la información de numerosidad del objetivo se restauró rápidamente y la fuerza de la información restaurada predijo un rendimiento correcto en un ensayo. Una vez más, esto sugiere que el PFC no está simplemente involucrado en el almacenamiento de información, sino que refleja procesos de control como el monitoreo y la selección.,
interacciones entre PFC y corteza sensorial
Para comprender completamente la naturaleza de la interacción entre PFC y cortezas sensoriales posteriores, es importante medir la actividad neuronal en ambas áreas simultáneamente. Una serie de estudios recientes han logrado hacer esto durante la realización de tareas de memoria de trabajo. Un estudio reciente examinó la interacción entre V4 y PFC lateral utilizando registros simultáneos de LFP y de una sola neurona en monos que realizan una tarea de memoria de trabajo visual (Liebe et al., 2012)., En este estudio, los investigadores encontraron que el valor de bloqueo de fase de banda theta, una medida que cuantifica la cantidad de sincronía entre las oscilaciones theta en V4 y PFC, se mejoró significativamente durante el período de retraso. La fase de las oscilaciones de PFC llevó a V4 en unos 15 ms, lo que sugiere que el acoplamiento observado es asimétrico y lo suficientemente rápido como para soportar las interacciones funcionales entre las dos áreas., De hecho, cuando observaron el tiempo de los Picos de cada área, encontraron que durante el retraso, los tiempos de pico se bloqueaban de manera confiable a la fase de las oscilaciones de banda delta en curso en el área más distante (es decir, los Picos de PFC se bloqueaban a la fase v4 LFP de banda delta y viceversa). Es importante destacar que estos efectos fueron más fuertes en los ensayos en los que los monos mantuvieron con éxito la información en la memoria de trabajo, y más débiles en los ensayos en los que los monos no recordaron el estímulo., Estos resultados sugieren que la actividad síncrona en PFC y V4 podría proporcionar un mecanismo a través del cual la información se comparte entre estas dos áreas distantes durante el mantenimiento de la memoria de trabajo.
recientemente se observó un flujo similar de información entre la CFP y la corteza parietal posterior (Salazar et al., 2012). En este estudio, los investigadores realizaron grabaciones simultáneas de spike y LFP de PFC y corteza parietal posterior, mientras que los monos realizaron una coincidencia espacial retrasada con la tarea de la muestra., Calcularon un índice de selectividad de coherencia diseñado para medir cuánta información mutua sobre el estímulo memorizado hay entre PFC y electrodos parietales. Se observó un aumento en la información mutua sobre la identidad y la ubicación de la muestra durante el período de retraso. Además, la causalidad de Weiner-Granger mostró que el flujo de información era principalmente de la corteza parietal al PFC. estos resultados son consistentes con la idea de que el almacenamiento de información está teniendo lugar en la corteza sensorial y el PFC puede acceder a esa información a través de la sincronización de los potenciales de campo oscilatorio., Un fenómeno similar fue reportado en un estudio reciente donde los investigadores registraron simultáneamente actividad neural de PFC lateral y áreas visuales de nivel inferior MT y MST mientras que los monos realizaron una coincidencia retardada con la tarea de la muestra(Mendoza-Halliday et al., 2014). Durante el período de retardo, se observó un aumento de la actividad de aumento selectivo en la TSM y la CFP lateral, pero no en la MT. Este aumento sostenido podría posiblemente reflejar el mantenimiento de la información de estímulo en la memoria de trabajo en ambas áreas del cerebro., Sin embargo, una posibilidad alternativa es que el MST mantenga una fuerte representación del estímulo en la memoria de trabajo, que luego es leída e integrada con otras señales de orden superior por el PFC. la tarea conductual no permite distinguir estas dos posibilidades. Sin embargo, a pesar de que no hubo aumento en la actividad de spiking en MT durante el período de retardo, la información de estímulo estaba presente en la amplitud de LFP de esta área., Además, hubo una mayor sincronía entre las oscilaciones de baja frecuencia de LFP en MT y picos laterales de PFC, consistente con una interacción de arriba hacia abajo entre el PFC y las neuronas sensoriales tempranas durante el período de mantenimiento.
La sincronización de largo alcance de los potenciales de campo oscilatorio probablemente no es toda la historia. También existe la posibilidad de una interacción más directa a través de conexiones cortico-corticales sinápticas entre PFC y neuronas sensoriales posteriores (Petrides y Pandya, 1984). En un estudio reciente, Crowe et al., (2013) registraron actividad de una sola neurona simultáneamente formando neuronas PFC y corteza parietal posterior, mientras que los monos se dedicaban a una tarea de categorización. Se ha demostrado que tanto las neuronas PFC como las parietales desempeñan un papel importante en las tareas de categorización de este tipo (Freedman et al., 2001; Miller et al., 2002; Wallis y Miller, 2003; Freedman y Assad, 2006; Ferrera et al., 2009; Swaminathan y Freedman, 2012). Encontraron que el patrón de disparo en PFC estaba fuertemente correlacionado con el patrón de disparo en la corteza parietal posterior a diferentes intervalos de tiempo., Crucialmente, no fue significativamente mayor correlación entre el patrón de actividad PFC en un tiempo y PPC actividad en un momento posterior, frente a la dirección opuesta. Estos resultados reflejan la transmisión selectiva de arriba hacia abajo de la información de las neuronas prefrontales a parietales a través de un mecanismo que no necesariamente implica la sincronización de la actividad oscilatoria en curso. Aunque estos resultados se encontraron en una tarea de categorización, un fenómeno similar podría estar en juego durante la memoria de trabajo., Además, la dirección exacta de la interacción puede depender del proceso cognitivo preciso que se esté realizando. Por ejemplo, el acceso a la información sensorial puede implicar que la información fluya desde la corteza parietal hasta el PFC («bottom-up»), mientras que la atención selectiva y el filtrado pueden implicar que la información fluya en la dirección inversa («top-down»). Estudios recientes de procesamiento sensoriomotor han demostrado tales interacciones bidireccionales dentro de la red frontoparietal (Siegel et al., 2015).
un desafío potencial a la visión esbozada en esta revisión es el trabajo reciente de Ester et al. (2015)., Requirieron que los sujetos mantuvieran representaciones muy precisas de las rejillas orientadas en la memoria de trabajo, y mostraron que la información de orientación podía decodificarse a partir de la señal en negrita en subregiones frontoparietales localizadas. Sin embargo, una advertencia importante en la interpretación de este tipo de resultados es que la información puede ser decodificada incluso cuando las neuronas no están representando esa información. Por ejemplo, la información de orientación se puede decodificar desde la retina en principio, aunque ninguna neurona individual representa la información de orientación., De manera análoga, es posible que la información de orientación pueda ser decodificada a partir del patrón de actividad en las neuronas PFC responsables de activar la representación correcta en la corteza sensorial posterior, aunque las neuronas PFC individuales no estén sintonizadas para esta información en su velocidad de disparo. Por otro lado, si las neuronas PFC responsables de las representaciones sensoriales precisas se localizan en pequeñas subregiones, es posible que estos métodos de muestreo estándar utilizados en estudios de neurofisiología de una sola unidad no detecten estas representaciones., Esta posibilidad podría ser excluida mediante el registro de la actividad neuronal en múltiples escalas, como la combinación de ECoG y métodos de unidad única (Lewis et al., 2015).
conclusión
en los últimos años ha habido un flujo constante de trabajo que ha desafiado la opinión generalizada de que PFC almacena información relevante de la tarea en la memoria de trabajo., Las primeras pruebas en contra de esta visión vinieron principalmente de estudios de IRMf en humanos y culminaron en la visión alternativa, más claramente enunciada por Postle (2006), que la información sensorial se mantiene en la memoria de trabajo por las mismas neuronas sensoriales que representan esa información cuando está presente en el entorno sensorial., El papel del CFP no es almacenar información en la memoria de trabajo, sino más bien centrar activamente la atención en la representación sensorial relevante, seleccionar información y realizar funciones ejecutivas que son necesarias para controlar el procesamiento cognitivo de la información (Postle, 2006). Hay una creciente evidencia neurofisiológica y de lesiones en apoyo de este punto de vista.
Se necesita más trabajo para arrojar luz sobre la naturaleza precisa de la interacción entre PFC y áreas sensoriales durante la memoria de trabajo. El uso de métodos modernos de registro a gran escala(Kipke et al.,, 2008) y las técnicas de análisis (Cunningham y Yu, 2014) tienen el potencial de permitir el Rastreo del flujo de información desde las áreas sensoriales hasta el PFC y viceversa durante las tareas de memoria de trabajo. Igualmente importante, sin embargo, es establecer un marco teórico que permita la interpretación de estos datos. Una idea prometedora es tratar de entender cómo la actividad neuronal está relacionada con el estado interno del cerebro más allá de cualquier codificación de factores externos., Este enfoque forma la base del marco de sistemas dinámicos, que ha sido adoptado recientemente para comprender los mecanismos neuronales subyacentes al control motor (Shenoy et al., 2013). Dado que los procesos ejecutivos como la memoria de trabajo y la atención son, por su propia naturaleza, procesos internos y dinámicos, usar un enfoque de sistemas dinámicos en su estudio tiene el potencial de arrojar luz sobre cómo el cerebro genera internamente (es decir, sin depender de insumos externos) los patrones de actividad que se requieren para un repertorio tan complejo de habilidades ejecutivas.,
financiación
Este trabajo fue apoyado por la subvención NIMH R01-MH097990 y la subvención NIDA R01-DA19028 a JDW.
Declaración de conflicto de intereses
los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran ser interpretadas como un potencial conflicto de intereses.Fuster, J. M. (1973). Actividad de la unidad en la corteza prefrontal durante el rendimiento de respuesta retardada: correlatos neuronales de la memoria transitoria. J. Neurophysiol. 36, 61–78.
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