mitos y hechos en los medicamentos a base de plantas: Eleutherococcus senticosus (ginseng siberiano) y su contraindicación en pacientes hipertensos

Introducción

Eleutherococcus es un género de 38 especies de arbustos espinosos y árboles en la familia Araliaceae. Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim (syn Acanthopanax senticosus) es una planta endémica de la región de Amur en Siberia., La planta se ha introducido en la medicina occidental como consecuencia de la búsqueda por parte de los científicos rusos de un sustituto potencial para el ginseng (Panax ginseng), una especie de la misma familia de plantas (Araliaceae) bien conocida por sus efectos fortalecedores sobre el sistema inmunológico. La investigación clínica intensiva confirmó la idoneidad de un llamado» adaptógeno», un remedio que permite la adaptación del sistema inmunológico a condiciones adversas.1,2 correspondientemente, las preparaciones de la raíz de eleuthero se dan en casos de astenia con debilidad y fatiga, por ejemplo, en convalecencia., Esta indicación ha sido aceptada oficialmente por la «Community Herbal Monograph on Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim Radix» (EMEA/HMPC/244569/2006), publicada por la Agencia Europea de medicamentos. Los efectos positivos sobre el vigor y la capacidad inmune también se examinaron exhaustivamente en las revisiones.3-6

la aplicación clínica de eleuthero se considera generalmente segura. Sin embargo, la monografía Herbal de la Comunidad Europea afirma que la «hipertensión arterial» es una contraindicación., La misma restricción también se encuentra en muchas monografías, revisiones, 1, 4-9 y bases de datos en línea (por ejemplo, http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com). La intención de las contraindicaciones es la exclusión de los pacientes del tratamiento, si hay preocupaciones específicas con respecto a la seguridad clínica., En el caso de eleuthero, es probable que la proporción de pacientes excluidos sea alta, ya que los medicamentos a base de plantas que contienen eleuthero están indicados «para síntomas de astenia como fatiga y debilidad», una indicación especialmente frecuente en pacientes de edad avanzada, y la prevalencia de hipertensión arterial en pacientes >65 años se ha declarado que es del 56% al 59%.10

la contraindicación «hipertensión arterial» es por lo tanto altamente restrictiva para el uso clínico de eleuthero. El origen de la contraindicación parece, sin embargo, algo esquivo., Por lo tanto, rastreamos la evidencia disponible que apoya la contraindicación mediante la recuperación de la literatura y el análisis riguroso de las publicaciones originales.

diseño y métodos de investigación

Se realizó una búsqueda sistemática de bases de datos en Embase y MEDLINE. Las palabras clave fueron Eleutherococcus, Acanthopanax, eleutherococci o ginseng siberiano. Los resultados se redujeron mediante una búsqueda manual. Para todas las hits, se examinó la publicación original para la mención de hipertensión y para las citas secundarias., Las declaraciones mencionadas en publicaciones y revisiones con referencia a fuentes publicadas fueron comparadas con los datos originales de la publicación citada.

resultados

la monografía de Farnsworth et al2

todas las referencias relacionadas con la contraindicación «hipertensión» en revisiones y monografías se remontan a la revisión de Farnsworth et AL2,que contiene una compilación en inglés de los primeros trabajos de investigación originales rusos sobre eleuthero, y por lo tanto puso la investigación sobre Eleutherococcus a disposición del mundo occidental.,2 La comparación de las declaraciones de publicaciones posteriores con esta revisión y con las fuentes originales permite concluir que la mayoría de las referencias citan indirectamente de la revisión (incluso si no se cita), pero no del material fuente.,

la revisión de Farnsworth et al2 cita estudios en 2,100 sujetos sanos y 2,200 pacientes que sufren de diversas enfermedades, incluyendo aterosclerosis, pielonefritis aguda, diabetes (varios tipos), trauma craneocerebral agudo, varios tipos de neurosis (pacientes ambulatorios y hospitalizados fueron estudiados), enfermedad cardíaca reumática, bronquitis crónica, cáncer y por último, pero no menos importante, hipertensión e hipotensión.

en todos los estudios en los que se examinó el efecto sobre la presión arterial, se notificó una mejoría de los Estados hipertensos., Esto está de acuerdo con los resultados de un ensayo clínico doble ciego más reciente, en el que la hipertensión se definió incluso como una indicación para el tratamiento con eleuthero.11

solo hay dos fuentes originales citadas por Farnsworth et al y regularmente – directa o indirectamente – referenciadas como prueba de la contraindicación en hipertensión en todas las monografías y revisiones relevantes:

• Mikunis et AL12 publicaron un ensayo en 55 pacientes con cardiopatía reumática tratados con un preparado de eleuthero. Reportaron un aumento en la presión arterial en dos de los pacientes expuestos., Farnsworth et al describieron el estudio de la siguiente manera:»Otro estudio que involucró a 55 pacientes con enfermedad cardíaca reumática (Mikunis et al 1966a), mostró que 2 de los pacientes (a niveles altos de dosis del extracto) reportaron dolores de cabeza, dolor pericárdico, palpitaciones y presión arterial elevada».12 obviamente, el «efecto secundario» no era reproducible, ya que un segundo estudio del mismo autor con otros 55 pacientes que sufrían la misma dolencia no condujo a la observación del supuesto efecto secundario.,13
  En vista de la incidencia espontánea bien conocida de hipertensión en pacientes que sufren de enfermedad cardíaca reumática, la causalidad de eleuthero no puede considerarse establecida de manera convincente.

• Una presión arterial de 180/90 mmHg es frecuentemente citada en publicaciones sobre eleuthero. Esta cifra ocurre en el juicio de Dalinger, pero no en el contexto de un efecto adverso.14 de hecho, este estudio ni siquiera reporta ningún efecto adverso observado.Dalinger14 había examinado a 35 trabajadoras que realizaban trabajos físicos en una editorial., Veinticuatro de los participantes del estudio eran hipertensos con valores sistólicos en el rango de 135-164 mmHg. Una mujer tenía valores de presión arterial de 180/90 mmHg. Estas mujeres recibieron 25-30 gotas de una preparación líquida de Eleuthero (probablemente extraída con etanol) dos veces al día durante 12 días consecutivos. El grupo de control estuvo compuesto por diez mujeres que recibieron vitaminas. Se observó mejoría en los parámetros del sistema cardiovascular, capacidad de trabajo, apetito y bienestar general, pero los efectos claramente positivos se restringieron a «aquellos sin hipertensión marcada»., Dalinger había observado una mejoría media de la presión arterial sistólica de 12,4 mmHg en pacientes hipertensos con valores basales entre 135 y 164 mmHg.basándose en estas observaciones, Dalinger propuso y recomendó el uso de Eleuthero en sujetos con valores de presión arterial inferiores a 180/90 mmHg.por lo tanto, Dalinger no declaró la hipertensión como una contraindicación, sino que simplemente propuso una limitación del uso clínico al rango de pacientes que había tratado con éxito., Con una presión arterial de 180/90 mmHg, los pacientes no se beneficiaron de la exposición a eleuthero, pero tampoco se vieron perjudicados por ella. La recomendación de Dalinger llevó a interpretaciones erróneas debido a traducciones incorrectas de las declaraciones relevantes del documento original, que fue escrito en ruso. Una fuente importante de tales malentendidos es el resumen del estudio de Dalinger en Biological Abstracts (BA 1966: 106799), declarando (literalmente): «el extracto no se recomienda para la administración en personas cuya presión arterial es de 180/90 mmHg o más»., El original ruso, sin embargo, no dice «no recomendado», dice ««, que se traduce como «no útil». Por lo tanto, las citas y re-citas han falsificado una declaración dirigida a la utilidad clínica en una declaración supuestamente dirigida a la seguridad de la aplicación.

una fuente importante para un malentendido puede ser un pequeño error en las referencias hechas en la revisión de Farnsworth et al.2 resumen: «No se reportaron efectos secundarios en ninguno de los estudios ., Sin embargo, en dos de los estudios, se recomendó que el extracto no se administrara a sujetos con presión arterial superior a 180/90 mmHg (Dalinger 1966b; Lapchik 1967)». Nota: en este lugar, Farnsworth et al2 se refiere al estudio realizado por Dalinger con las 35 trabajadoras de una editorial. Dentro de los datos tabulados, sin embargo, los puntos de referencia a otro estudio de Dalinger realizado en 76 esquiadores expuestos a una sola dosis de Eleuthero.15 Este estudio deportivo no muestra ninguna referencia a la hipertensión.,

mientras que la referencia de Farnsworth et al A Dalinger es técnicamente correcta (siempre que se relacione con el estudio en las trabajadoras), La referencia a Lapchik no lo es.

debido a la mención de Farnsworth et al, la publicación de Lapchik es frecuentemente referida para la fundamentación de efectos adversos relacionados a la hipertensión. Sin embargo, este estudio ni siquiera fue un examen clínico o farmacológico: Lapchik publicó datos sobre las características de germinación de semillas de rábano bajo el efecto del extracto de eleuthero.,16

otras dos publicaciones citadas por Farnsworth et al se mencionan con frecuencia como fuentes de informes de efectos adversos en el contexto de la hipertensión:

• Golikov se cita regularmente como fuente de informes de casos de hipertensión relacionados con la exposición a Eleutherococcus senticosus. Por ejemplo, Farnsworth et al2 resumieron: «en dos estudios con pacientes ateroscleróticos, se reportó alguna incidencia de insomnio, cambios en el ritmo cardíaco, taquicardia, extrasístoles e Hipertonía (PP Golikov, 1966a,b).,»Ambas citas de Farnsworth et al se refieren al mismo estudio, que también fue publicado por los mismos autores en 1967, posiblemente añadiendo a la confusión.Golikov17 y una tercera publicación de Golikov citada por Farnsworth et al2 reportan el tratamiento de 64 pacientes con 1,5–2 mL tres veces al día de una preparación Eleuthero líquida durante 6-8 ciclos de tratamiento, cada uno con una duración de 25-35 días. De estos pacientes, 45 padecían aterosclerosis. Farnsworth et al proporcionan detalles clínicos y afirman las observaciones de Golikov con respecto a los eventos adversos: «efectos secundarios observados con el uso de E., extracto de senticosus, basado en los resultados en algunos pacientes, fueron insomnio, cambios en el ritmo cardíaco, taquicardia». Al final del tratamiento «la mayoría de los pacientes habían mostrado una mejoría en los sentimientos y condiciones generales; los dolores en el corazón y el pecho habían desaparecido; la presión arterial se había reducido».17 La cita mencionada por Farnsworth et al COMO «Golikov 1966b» no pudo ser recuperada, pero en cualquier caso, no se observó Hipertonía.Golikov2 observó una reducción en los niveles séricos de protrombina y colesterol; y los datos de electroencefalografía mejoraron., (Esta última cita fue encontrada en Farnsworth et al).2 los autores afirman que » el tratamiento fue menos efectivo en pacientes con presión arterial alta o trastornos funcionales del sistema nervioso central. El extracto de Eleutherococcus senticosus fue bien tolerado por los pacientes.»No se reportaron efectos adversos, especialmente ninguno relacionado con la hipertensión; sin embargo, los autores simplemente observaron que los pacientes con niveles de presión arterial más altos no responden tan bien al tratamiento con eleuthero como los pacientes con hipertensión menos severa., Desafortunadamente, no fue posible recuperar el artículo original con la cita dada por Farnsworth et al.
• Koshkareva y Kovinskii18 se han citado como fuente de informes de casos de acontecimientos adversos, incluida la hipertensión. Los autores trataron a once pacientes hipocondríacos durante 60 días. Los eventos adversos observados en este ensayo observacional fueron » insomnio, irritabilidad, melancolía y ansiedad en algunos pacientes. Las dosis de 2.5–3.0 mL fueron óptimas (efectos secundarios mínimos), y las dosis de 4.5–6.0 mL parecían causar la mayoría de los efectos secundarios.,»18 Los autores no mencionan la hipertensión como un evento adverso.Farnsworth en al tabuló este estudio con una referencia a» algunos «pacientes con eventos adversos, agregando en el texto principal que» los pacientes a menudo mostraron » estos eventos adversos. Esta última interpretación es engañosa sin una referencia a la relación dosis-efecto, pero en cualquier caso, no hubo mención de hipertensión.

otros estudios revisados por Farnsworth et al incluyeron pacientes con hipertensión, y la exposición a eleuthero condujo a mejoras de la presión arterial.,19-21 ensayos más recientes publicados tras la aparición de la revisión de Farnsworth et al2 nunca observaron reacciones hipertensivas como consecuencia de la exposición de eleuthero 11,22-28 – algunos resultados mostraron más bien un efecto contra elevaciones no deseadas de la presión arterial.29

otras monografías y revisiones

la hipertensión como contraindicación o incluso como efecto adverso se menciona con frecuencia en las monografías sobre eleuthero., Un examen más detallado de las fuentes de esta información siempre resulta en una regresión a la revisión de Farnsworth et al,2 y re-interpretaciones engañosas del material fuente.1,4,5,8,30,31 en algunas monografías y revisiones, la información sobre la hipertensión como contraindicación puede remontarse indirectamente a Farnsworth et al2 a través de la monografía de la Comisión Alemana E8,9,31-34 y/o la monografía de la Organización Mundial de la salud.,7

un ejemplo reciente y llamativo de información engañosa es la monografía «Ginseng, Siberian»de la base de datos integral de medicamentos naturales, disponible en línea para los suscriptores (http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com; versión descargada actualizada por última vez en 2012). Según la sección» reacciones adversas», «el ginseng siberiano debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardíaca aterosclerótica o reumática), ya que puede causar palpitaciones, taquicardia e hipertensión»., Como fuente, la monografía hace referencia al libro » Mills s, Bone K, Principles and Practice of Phytotherapy. London: Churchill Livingstone, 2000″, which could not be checked for citations. Sin embargo, los mismos autores publicaron posteriormente el libro The essential guide to herbal safety en 2005, que no justifica la contraindicación o el efecto adverso con las fuentes de Información correspondientes.8

la contraindicación se repite nuevamente con la misma cita en la sección «interacciones con enfermedades o condiciones – condiciones cardiovasculares»., En la subsección específica «hipertensión», la monografía afirma que: «ginseng siberiano está contraindicado en individuos con presión arterial superior a 180/90. El ginseng siberiano puede potencialmente exacerbar la hipertensión » – en este caso, la referencia es el manual de seguridad Botánica de la AHPA en su edición de 1997,35 y por lo tanto de nuevo a una fuente que no da justificación para las advertencias escritas bastante drásticas.

Eleuthero and hypertension in pharmacovigilance

Jacobsson et Al36 analizaron datos de informes de eventos adversos de la Swedish regulatory database., Setecientos setenta y ocho de un total de 64.493 denuncias presentadas en el período 1987-2006 estaban relacionadas con medicamentos complementarios y alternativos (MCA). Los autores examinaron estos informes de casos en busca de síntomas y frecuencias, independientemente de la evaluación de la causalidad. En consecuencia, los datos presentados en esta publicación se basan en la suposición claramente errónea de causalidad en cada informe presentado. Eleuthero es mencionado como una planta frecuentemente reportada (n = 57; 7.3% de todos los reportes de MCA); sin embargo, no como un solo constituyente activo, sino en combinación con Echinacea y Adhatoda vasica., Las reacciones adversas notificadas fueron urticaria (n=16), angioedema (n=14), reacciones anafilácticas (n=7), exantema (n=5), pruebas de función hepática elevadas (n=2), fiebre (n=2) y otras (n=11). Los efectos sobre la presión arterial no se presentaron para ninguna de las preparaciones herbales enumeradas.36

Rasmussen et al37 parten de la suposición de que los pacientes con hipertensión tomarían frecuentemente remedios naturales además o incluso en lugar de la medicación prescrita. Los autores identifican esta situación totalmente hipotética como un riesgo., Como ejemplo, los autores afirman que eleuthero (junto a efedra, naranja amarga y regaliz) está «constantemente asociado con el aumento de la presión arterial».37 los autores admiten que el ginseng siberiano se usa tradicionalmente para la regulación de la presión arterial; sin embargo, «se recomienda precaución porque se ha documentado que causa hipertensión, taquicardia y palpitaciones». Como prueba, los autores se refieren a la base de datos integral de medicamentos naturales, que, sin embargo, no ofrece ninguna evidencia reproducible para tal observación «consistente».,

discusión

con eleuthero administrado para el fortalecimiento del sistema inmune en pacientes convalecientes y en tiempos de estrés, los pacientes de edad avanzada pertenecen a la principal población objetivo que potencialmente se beneficia de la aplicación de preparaciones de raíz de Eleuthero. Sin embargo, los sujetos de edad avanzada también se verían frecuentemente afectados por la hipertensión y, por lo tanto, serían excluidos de los beneficios potenciales de eleuthero a través de una contraindicación constantemente mencionada en prácticamente todas las monografías y revisiones. El análisis de las fuentes originales de información arroja dudas sobre esta contraindicación., Se ha confirmado que la mención de la hipertensión como un evento adverso fue encontrada en solo dos participantes del estudio de un total de 4.300 tabulados por Farnsworth et al. Estos dos pacientes participaron en un estudio sobre los efectos de eleuthero contra la enfermedad cardíaca reumática, donde la hipertensión forma parte del complejo sintomático.

dos de los estudios citados en Farnsworth et al2 se confunden regularmente: Mikunis et al12 no mencionaron una presión arterial de 180/90 mmHg, y Dalinger14 no observaron hipertensión como efecto adverso., Por lo tanto, las citas regularmente erróneamente dan la impresión de que se observó un aumento de la presión arterial de 180/90 mmHg como consecuencia de la ingesta de eleuthero.4 Mikunis et al,12 la fuente de los dos únicos informes sobre hipertensión-en pacientes en los que la hipertensión es parte de la enfermedad subyacente – no informó nada de eso. Por el contrario, una declaración de Dalinger que se refiere a una evaluación de la eficacia en pacientes con presión arterial muy alta se ha relacionado de alguna manera con la observación de Mikunis et al, aunque ambos hallazgos no estaban completamente relacionados en contenido y significado.,

no se han notificado acontecimientos adversos de Eleuthero relacionados con hipertensión en los ensayos clínicos y no parecen aparecer en las bases de datos de farmacovigilancia. Algunas publicaciones relacionadas con el riesgo se limitan a especular sobre efectos adversos o contraindicaciones relacionadas con la hipertensión, sin proporcionar fuentes reproducibles o verificables. La recuperación de las fuentes originales demuestra una cualidad excesivamente alarmista a tales afirmaciones, ya que no se basan en hechos.,

finalmente se debe mencionar que las fuentes rusas originales hablan de hipertensión en estadio III,38 que hoy correspondería a una crisis hipertensiva con daño orgánico manifiesto. En tales casos, es evidente que la automedicación con cualquier medicamento a base de plantas no sería el tratamiento de elección, independientemente de la contraindicación.

conclusión

de acuerdo con el conocimiento publicado y la información de farmacovigilancia disponible, la contraindicación «hipertensión arterial» para eleuthero no está basada en la evidencia., No existe base científica para excluir a los pacientes hipertensos de los beneficios potenciales de eleuthero.

contribuciones de los autores

Todos los autores contribuyeron para el análisis de los datos, la redacción y la revisión del artículo y están de acuerdo en ser responsables de todos los aspectos del trabajo. MS y MT hicieron la búsqueda y análisis bibliográfico. KK hizo la evaluación medicinal de las observaciones descritas en la literatura. OK contribuyó a la traducción de las fuentes originales de bibliografía en ruso, y a la recuperación de copias de la literatura original.,

divulgación

MS, MT y KK declaran que no tienen ningún conflicto de intereses. OK está trabajando como científico para una compañía farmacéutica, pero no una comercialización de un producto con eleuthero. No hubo interferencia con el resultado del análisis de la literatura del empleador.

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