OMIM Entry – # 194190 – WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME; WHS

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se utiliza un signo numérico (#) con esta entrada porque el síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) es un síndrome de deleción génica contigua asociado con una deleción hemizigótica del cromosoma 4p16.3.,

El síndrome de Wolf-Hirschhorn es un síndrome de malformación congénita caracterizado por deficiencia de crecimiento pre y postnatal, discapacidad del desarrollo de grado variable, características craneofaciales características (apariencia de»Casco de guerrero griego» de la nariz, frente alta, glabella prominente, hipertelorismo, cejas arqueadas, ojos sobresalientes, pliegues epicantales, esquinas, y micrognatia), y un trastorno convulsivo (Battaglia et al., 2008).,

el síndrome de Wolf-Hirschhorn se caracteriza por retraso grave del crecimiento y defecto mental, microcefalia, facies de «casco Griego» y defectos de cierre (labio o paladar hendido, coloboma ocular y defectos del tabique cardiaco) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

en 2 hermanas con retraso mental y otros 2 pacientes no relacionados (1 hombre, 1 mujer), Pitt et al. (1984) reportaron un síndrome aparentemente distintivo: retraso del crecimiento intrauterino con enanismo subsecuente, y facies inusuales y características., Se describieron labio superior corto, ojos prominentes y oblicuos, telecanto, boca ancha y microcefalia. Donnai (1986) y Oorthuys y Bleeker-Wagemakers (1989) describieron casos individuales similares. Lizcano-Gil et al. (1995) describieron un caso similar de lo que entonces se llamaba el «síndrome de Pitt-Rogers-Danks (PRDS)» o «síndrome de Pitt», con la característica adicional de atrofia óptica. El padre tenía 37 años, lo que provocó que Lizcano-Gil et al. (1995) para sugerir una nueva mutación dominante con efecto edad Paterna. Clemens et al., (1995, 1996) describieron a un paciente que se cree que tiene síndrome de Pitt en quien el análisis de hibridación fluorescente in situ utilizando la sonda d4s96 específica para la región WHS en 4p16.3 reveló microdeleción en 20 de 20 células metafásicas analizadas. Donnai (1996) and Lindeman-Kusse et al. (1996) también encontraron microdeleciones de 4p16.3 en 4 pacientes previamente diagnosticados con síndrome de Pitt. Además, 2 hermanas reportadas originalmente por Pitt et al. (1984) mostró 46,XX, -4 + der 4 t (4; 8) (p16.3;p23.1) pat. Aunque Donnai (1996) y Zollino et al., (1996) señaló que las supresiones 4p no se habían demostrado en todos los casos de síndrome de Pitt, la posibilidad seguía siendo que estos casos tenían pequeñas supresiones dentro de la región crítica de WHS.

Wittwer et al. (1996) reportaron una familia en la cual 3 hombres emparentados como primos hermanos a través de hermanas portadoras se creía que tenían un nuevo síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X., Las características típicas incluyeron retraso del crecimiento prenatal y postnatal severo, ceguera debido a microftalmia o atrofia óptica, pérdida de audición moderada a severa, características dismórficas, epilepsia y retraso mental severo con ausencia del habla. También se observaron anomalías urogenitales, malrotación intestinal y segmentación anormal de los pulmones. Wieland et al. (2003) volvieron a estudiar esta familia y concluyeron que también había cambios esqueléticos típicos. En 1 paciente, el examen radiográfico mostró lesiones displásicas en el fémur proximal y las vértebras., Estas lesiones eran progresivas y se suponía que estaban presentes en otro paciente debido a que los cambios similares a los osteocondromas se mencionaron en los informes clínicos. Los pacientes nunca lograron caminar. También tenían el pelo blanco en la primera infancia, lo que contrastaba con el color del pelo de sus familiares. El análisis de haplotipos y la investigación con microsatélites y marcadores EST sugirieron un locus de enfermedad en una región de Xp22, pero no se encontró evidencia de deleción indicativa de un síndrome de deleción génica contigua., En una reevaluación clínica y genética de los 2 SIB vivos afectados en esta familia, Wieland et al. (2014) concluyeron que el trastorno, anteriormente llamado síndrome de Wittwer, es una variante del síndrome de Wolf-Hirschhorn (ver citogenética).

Kant et al. (1997) estudiaron a los pacientes con síndrome de Pitt reportados por Lindeman-Kusse et al. (1996) y Oorthuys y Bleeker-Wagemakers (1989), así como un paciente adicional. Demostraron que en cada caso había una eliminación de 4p16 que se superponía y se extendía más allá de la región crítica de WHS en cada dirección., La región mínima deletreada en estos 4 pacientes se extendió desde D4S126 hasta el telómero, con la mayor deleción desde D4S394 hasta el telómero. Como resultado de su estudio, Kant et al. (1997) consideraron probable que los síndromes de Pitt y Wolf-Hirschhorn resultaran de la deleción en la misma región de 4p16.

Wright et al. (1998) llegaron a una conclusión similar a partir del análisis de un paciente con WHS y 2 pacientes con PRDS. Analizaron a los pacientes a nivel molecular, utilizando una serie de cósmidos en una región de 4,5 Mb de 4p16. 3., Encontraron que los defectos moleculares asociados con los 2 síndromes muestran una superposición considerable. Concluyeron que las 2 Condiciones resultan de la ausencia de segmentos genéticos similares, si no idénticos, y propusieron que las diferencias clínicas observadas entre ellos son probablemente el resultado de la variación alélica en el homólogo restante. Battaglia y Carey (1998) también argumentaron que el síndrome de Pitt-Rogers-Danks es esencialmente el mismo que el síndrome de Wolf-Hirschhorn, es decir, un síndrome de deleción 4p. Wright et al., (1999) defendieron además la conclusión de que el WHS y el PRDS representan la variación clínica de un solo trastorno. Llegaron a la conclusión de que el WHS y el PRDS ya no debían considerarse por separado, sino que debían denominarse WHS (el nombre original). El pronóstico para los pacientes estará determinado por el rango y la gravedad de los síntomas presentes en los casos individuales.

Battaglia et al. (1999) evaluaron a 15 pacientes con el síndrome 4p (12 mujeres, 3 hombres) en 3 centros. Se logró un seguimiento de 16 años en 4 de los casos., Se detectaron trece casos mediante citogenética (bandas g regulares en 10; bandas de alta resolución en 3), mientras que los 2 restantes requirieron hibridación fluorescente in situ. De los 15 pacientes, 5 (33,3%) tenían lesiones cardíacas; 7 (47%) tenían hendiduras orofaciales; 13 (87%) tenían un trastorno convulsivo que tendía a desaparecer con la edad; y todos los 15 tenían retraso grave/profundo del desarrollo. Un paciente Italiano tenía sordera neurosensorial y 1 paciente de Utah tenía un defecto de mano dividida derecha., Cabe destacar que 2 pacientes de Utah pudieron caminar con apoyo (a los 4 y 12 años de edad, respectivamente), mientras que 3 Pacientes italianos y 1 paciente de Utah pudieron caminar sin ayuda (a los 4, 5, 5 años, 9 meses y 7 años de edad, respectivamente). Dos de los 3 Pacientes italianos también lograron el control del esfínter por día. Ocho pacientes que recibieron estudios seriados de electroencefalogramas mostraron anormalidades bastante distintivas, generalmente superando las convulsiones. En todos los casos se observó un progreso lento pero constante en el desarrollo durante el período de seguimiento.

Shannon et al., (2001) reportó un estudio de 159 casos de WHS. De los 146 casos en que fue posible recoger el estado, 96 estaban vivos, 37 habían muerto y 13 se detectaron en pruebas diagnósticas prenatales. Los autores estimaron una incidencia mínima de nacimiento de 1 en 95.896. La tasa bruta de mortalidad infantil fue de 23 de 132 (17%), y en los primeros 2 años de vida la tasa de mortalidad fue de 28 de 132 (21%). Los casos con deleciones grandes de novo (proximales e incluyendo p15.2) tuvieron más probabilidades de morir Que aquellos con deleciones más pequeñas (odds ratio = 5,7; intervalo de confianza del 95% 1,7 a 19,9)., Una comparación de las curvas de supervivencia para deleciones de novo y translocaciones no mostró una diferencia estadísticamente significativa. Shannon et al. (2001) llegaron a la conclusión de que la tasa de mortalidad para la WHS era inferior a la notificada anteriormente y que existía una relación estadísticamente significativa entre el tamaño de la deleción y el riesgo general de muerte en los casos de deleción de novo.

Por encuesta telefónica de 27 adultos con WHS que varían en edad de 17 a 40 años y sus padres, Worthington et al. (2008) encontraron que la mayoría de los pacientes habían cesado las convulsiones en la infancia., No se había producido una crisis en 3 años en 18 (66%) pacientes, y la edad media de la última crisis en aquellos que estaban libres de crisis fue de 11,3 años. Además, muchos padres comentaron que las convulsiones eran provocadas por la fiebre. Worthington et al. (2008) señalaron que estos hallazgos pueden tener relevancia en el asesoramiento genético.

Verbrugge et al. (2009) reportaron 2 pacientes no relacionados con WHS genéticamente confirmados asociados con retraso en el crecimiento, anomalías craneofaciales, defectos cardíacos y otras anomalías. La resonancia magnética mostró médula espinal atada en ambos pacientes., Una revisión de la literatura de 22 informes de hallazgos de neuroimagen en WHS indicó que los hallazgos más comunes fueron anomalías del cuerpo calloso (71%), anomalías de la señal de la sustancia blanca focal (46%), agrandamiento lateral y del tercer ventrículo (42%), reducciones del volumen de la sustancia blanca (42%) y quistes periventriculares (29%). Los quistes periventriculares se asociaron con el primer año de vida, pero luego parecían fusionarse con los cuernos frontales durante la infancia tardía con el agrandamiento de los cuernos frontales.

el Diagnóstico Prenatal

Tachdjian et al., (1992) describieron el diagnóstico prenatal de 5 casos de WHS estudiados debido al retraso severo del crecimiento intrauterino detectado en el ultrasonido de rutina. En la autopsia, los fetos mostraron dismorfia craneofacial típica sin microcefalia. La hipoplasia renal mayor fue la única anomalía visceral constante. Se encontraron defectos de fusión de la línea media en la LLA, desde anomalías menores como defecto del cuero cabelludo, hipertelorismo, isomerismo pulmonar, mesenterio común, hipospadias y hoyuelo sacro, hasta paladar hendido, agenesia del cuerpo calloso, comunicación interventricular y hernia diafragmática., La edad ósea retrasada estaba presente en la LLA.

la zona crítica para el desarrollo de WHS se encuentra distal al marcador G8 (D4S10) vinculado a la enfermedad de Huntington. Aunque Gusella et al. (1985) encontraron una aparente deleción de D4S10 cuando evaluaron a 7 pacientes no relacionados con WHS, McKeown et al. (1987) reportaron una familia en la que 2 niños con WHS retuvieron el locus D4S10 en el cromosoma eliminado., WHS en las 2 SIB fue el resultado de la segregación desequilibrada de una translocación recíproca 4;12 en la madre.

Altherr et al. (1991) describieron una deleción molecular en 4p debido a una traslocación sutil y hereditaria entre los cromosomas 4 y 19, lo que llevó al fenotipo del síndrome de Wolf-Hirschhorn.

Gandelman et al. (1992) describieron una deleción sutil de 4p en un paciente con WHS. Usando sondas de 4p16.3, demostraron una deleción de aproximadamente 2.5 Mb con el punto de interrupción localizado aproximadamente 80 kb distal a D4S43.

en 7 casos de WHS, Quarrell et al., (1991) encontraron que había deleción de novo o reordenamiento de 4p; en cada caso la anormalidad había surgido en el cromosoma paterno. Sin embargo, no se observó un efecto de la edad Paterna.

Anvret et al. (1991) reportaron estudios moleculares en 2 pacientes con WHS que mostraron que la región crítica estaba dentro de 4p16.3. La deleción fue de origen materno en un paciente y de origen paterno en el otro.

Goodship et al., (1992) describieron a una niña de 2 años que presentó retraso en el desarrollo y características dismórficas sutiles que sugieren el síndrome de Wolf-Hirschhorn: hipertelorismo, glabela prominente, filtro corto y boca en forma de carpa. Aunque el análisis cromosómico de alta resolución fue normal en el niño y en ambos padres, el análisis molecular indicó que el niño no había heredado un alelo materno de sondas de 4p16. El diagnóstico Prenatal en el siguiente embarazo mostró que nuevamente el feto no tenía alelo materno para sondas mapeando a 4p16., La hibridación fluorescente in situ (FISH) en la madre mostró una translocación submicroscópica entre los cromosomas 4 y 10.

Estabrooks et al. (1992) reportaron 2 familias con un cromosoma 4 satélite de brazo corto. Los satélites y tallos normalmente ocurren en los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos. Aunque los cromosomas no acrocéntricos satellitados, presumiblemente resultantes a través de la translocación de un cromosoma acrocéntrico, habían sido reportados, este fue el primer reporte de compromiso de 4p., Por Southern blot analysis y FISH, se descubrió la eliminación del mapeo de material de aproximadamente 150 kb de 4pter. Cabe destacar que el fenotipo fue normal sin signos de SML. Estabrooks et al. (1992) especularon que la homología entre las secuencias repetitivas subterminales en 4P y las secuencias en los brazos cortos acrocéntricos podría explicar el origen del reordenamiento.

Thies et al. (1992) informó de 3 casos de deleción aparentemente de novo de WHS. Estudios moleculares indicaron que el segmento eliminado era de origen paterno en 2 y materno en el otro.

Partington et al., (1997) reportaron individuos de 3 familias en las que hubo una translocación involucrando 4p16.3. Nueve individuos tenían características clínicas del síndrome de Pitt, y se demostró una deleción de 4p16.3 mediante el análisis de hibridación fluorescente in situ en los 8 pacientes estudiados. Once pacientes tenían un síndrome» nuevo » que consistía en crecimiento excesivo con rasgos faciales pesados y retraso mental leve a moderado. Se encontró una duplicación de 4p16.3 en los 4 sujetos estudiados. Partington et al., (1997) sugirieron que las anomalías de crecimiento en estas 2 familias podrían explicarse por un efecto de dosificación del gen FGFR3 (134934), con una dosis única que conduce al fracaso del crecimiento y una dosis triple al crecimiento físico excesivo.

Wright et al. (1997) presentaron un mapa de transcripción de la región crítica de WHS (WHSCR1), una región de aproximadamente 165 kb (aproximadamente 2 Mb del telómero, definida por D4S166 y D4S3327) que es densa de genes.

Zollino et al. (2003) proposed a new critical region for WHS, a 300 – to 600-kb interval on 4p16.3 between D4S3327 and D4S98-D4S168 (WHSCR2; at 1.,9 Mb del telómero), contiguo distalmente con el WHSCR1 definido por Wright et al. (1997).

Wieland et al. (2014) reevaluaron los 2 varones vivos de la familia reportados por Wittwer et al. (1996) y Wieland et al. (2003) en el que 3 hombres relacionados como primos hermanos a través de hermanas portadoras se cree que tienen un nuevo síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X. El cariotipado molecular basado en matrices reveló un reordenamiento genómico críptico en ambos pacientes que implicó una deleción de aproximadamente 8,4 Mb en 4p16.3p16.1 y una duplicación de aproximadamente 3,9 Mb en 17q25. 3., FISH confirmó los resultados de la matriz e identificó el cromosoma derivado der(4)t (4; 17) en los pacientes y la translocación equilibrada en ambas mujeres portadoras. Wieland et al. (2014) señalaron que las características clave de los pacientes cumplían con la descripción de la WHS, incluidas las manifestaciones adicionales variables que pueden explicarse en parte por el tamaño de la deleción en 4p16.3. Concluyeron que el trastorno en esta familia, anteriormente llamado síndrome de Wittwer, cae dentro del espectro fenotípico y genotípico de WHS.

Zollino et al., (2000) reportaron los hallazgos en 16 pacientes con WHS. En 11 pacientes, se detectó hemicigosidad de 4p16.3 mediante análisis cromosómico prometafase convencional; en 4 pacientes, se detectó mediante sondas moleculares en cromosomas aparentemente normales. Un paciente tenía cromosomas normales sin una deleción molecular detectable dentro de la región crítica de WHS. En cada paciente con deleción, la deleción demostró ser terminal por FISH. El punto de ruptura proximal del reordenamiento se estableció mediante análisis cromosómico prometafase en los casos con deleción visible. El punto de interrupción estaba dentro del 4p16.,1 banda en 6 pacientes, aparentemente coincidente con la mitad distal de esta banda en 5 pacientes. Los autores utilizaron un conjunto de clones cosmídicos superpuestos que abarcan la región 4p16.3 para establecer la extensión de cada una de las 4 eliminaciones submicroscópicas. Se encontraron variaciones tanto en el tamaño de las eliminaciones como en la posición de los puntos de corte. La definición precisa del defecto citogenético permitió un análisis de las correlaciones genotipo/fenotipo en el SML, lo que llevó a la propuesta de un conjunto de criterios diagnósticos mínimos. Supresión de menos de 3.,5 Mb dieron lugar a un fenotipo leve, en el que no hubo malformaciones. La ausencia de deleción molecular detectable seguía siendo compatible con el diagnóstico de SML. Sobre la base de estas observaciones, se infirió un fenotipo de WHS «mínimo», cuyas manifestaciones clínicas se restringen a la apariencia facial típica, retraso mental y de crecimiento leve e hipotonía congénita.

la translocación t(4;8)(p16;p23), en forma balanceada o no balanceada, ha sido reportada varias veces (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) consideraron que la translocación t(4;8) (p16;p23) puede no ser detectada en la citogenética de rutina, y sugirieron que puede ser la translocación más frecuente después de t(11Q;22Q), que es la translocación recíproca más común en humanos (Kurahashi et al., 2000; véase 609029). Giglio et al. (2002) mostraron que los sujetos con der(4) tenían WHS, mientras que los sujetos con der (8) mostraron un espectro más leve de características dismórficas. Dos pares de los muchos clusters de gen del receptor olfativo (o) están ubicados cerca uno del otro, tanto en 4p16 como en 8p23. Giglio et al., (2001) demostraron que un polimorfismo de inversión de la región OR en 8p23 juega un papel crucial en la generación de desequilibrios cromosómicos a través de intercambios meióticos inusuales. Sus hallazgos motivaron a Giglio et al. (2002) para investigar si los polimorfismos de inversión relacionados con OR en 4p16 y 8p23 también podrían estar involucrados en el origen de la translocación t(4;8) (p16;p23). En 7 sujetos (5 de los cuales representaban casos de novo y eran de origen materno), incluyendo individuos con translocaciones desequilibradas y equilibradas, Giglio et al., (2002) demostraron que los puntos de corte estaban dentro de los grupos 4P y 8p o gen. Los experimentos de FISH con sondas de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) detectaron inversiones submicroscópicas heterocigotas de las regiones 4p y 8p en las 5 madres de los sujetos de novo. Las inversiones heterocigotas en 4p16 y 8p23 se detectaron en el 12,5% y el 26% de los sujetos control, respectivamente, mientras que el 2,5% de ellos se calificaron como doblemente heterocigotas.

para definir el fenotipo WHS distintivo y mapear sus manifestaciones clínicas específicas, Zollino et al. (2003) estudiaron un total de 8 pacientes portadores de un 4p16.,3 microdeleción. La extensión de cada deleción fue establecida por FISH, con un contig cosmídico que abarca toda la región genómica desde MSX1 (142983) en la mitad distal de 4p16.1 hasta el locus subtelomérico D4S3359. Las eliminaciones fueron de 1.9-3.5 Mb, y todas fueron terminales. Todos los pacientes presentaban un fenotipo leve, en el que las malformaciones mayores estaban generalmente ausentes. La circunferencia de la cabeza fue normal para la altura en los 2 pacientes con las supresiones más pequeñas (1,9 y 2,2 Mb). La región crítica WHS hasta entonces aceptada, un intervalo de 165 kb en 4p16.3 definido por los loci D4S166 y D4S3327 (Wright et al.,, 1997) se conservó completamente en el paciente con deleción de 1,9 Mb, a pesar de un fenotipo típico de WHS. La deleción en este paciente abarcó la región cromosómica desde D4S3327 hasta el telómero. Clínicamente, el fenotipo WHS distintivo se definió por la presencia de apariencia facial típica, retraso mental, retraso en el crecimiento, hipotonía congénita y convulsiones. Estos signos representan los criterios diagnósticos mínimos para el SMA. Este fenotipo básico fue encontrado por Zollino et al. (2003) para mapear distal a la región crítica aceptada en ese momento. Zollino et al., (2003) propusieron una nueva región crítica para WHS, que designaron WHSCR2, como un intervalo de 300 a 600 kb en 4p16.3 entre D4S3327 y D4S98 – D4S168, contiguo distalmente con el WHSCR definido por Wright et al. (1997). Entre los genes candidatos ya descritos para WHS, los autores consideraron que LETM1 (604407) probablemente esté involucrado patogenéticamente en las convulsiones. Sobre la base del análisis de correlación genotipo-fenotipo, recomendaron dividir el fenotipo WHS en 2 entidades clínicas distintas, una forma «clásica» y una «leve».

Nieminen et al., (2003) examinaron la dentición y la presencia del gen MSX1 (HOX7) (142983) en 8 pacientes finlandeses con anormalidades de 4p, incluyendo 7 con WHS. Cinco de los pacientes de WHS presentaron agenesia de varios dientes, lo que sugiere que la oligodoncia puede ser una característica común, aunque previamente no bien documentada, de WHS. Por análisis de FISH, los 5 pacientes con oligodoncia carecían de 1 copia de MSX1, mientras que los otros 3 tenían ambas copias. Uno de los pacientes en este último grupo fue el único que tenía paladar hendido. Nieminen et al., (2003) concluyeron que la haploinsuficiencia para MSX1 sirve como un mecanismo que causa la agenesis dental selectiva, pero por sí solo no es suficiente para causar hendiduras orales.

Van Buggenhout et al. (2004) reportaron 6 pacientes con pequeñas deleciones del cromosoma 4p cubriendo o flanqueando la región crítica de WHS, 5 de los cuales presentaron características fenotípicas leves de WHS. Dos pacientes con deleciones intersticiales pequeñas permitieron un mayor refinamiento del mapa fenotípico de la región. Estos análisis identificaron la hemicigosidad del gen WHSC1 (602952) como la causa de la apariencia facial típica de WHS., Los resultados indicaron que las otras características clave (microcefalia, paladar hendido y retraso mental) probablemente son resultado de la haploinsuficiencia de más de 1 gen en la región y, por lo tanto, son verdaderos fenotipos de síndrome de gen contiguo. Los puntos de corte en las 3 supresiones terminales identificadas en este estudio coincidieron con lagunas en la secuencia del borrador del genoma humano. Van Buggenhout et al., (2004) demostraron que 1 de estas brechas contiene un grupo de genes del receptor olfativo, lo que sugiere que las repeticiones de copia baja no solo median recombinaciones meióticas ectópicas, sino que también son sitios de susceptibilidad para deleciones terminales.

Rodriguez et al. (2005) reportaron una niña de 4 años con una deleción subtelomérica de 4p16.3 que tenía una apariencia facial típica de WHS, crecimiento y retraso psicomotor, y 2 episodios de convulsiones febriles. Pescado reveló que el 1.,La deleción de 9-Mb en este paciente fue desde el marcador D4S3327 hasta el telómero, apoyando así la región crítica WHS más distal (WHSCR2) propuesta por Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) utilizaron hibridación genómica comparativa de matriz de alta resolución para analizar el ADN de 21 pacientes con WHS con deleciones 4P puras, incluyendo 8 con una deleción citogenéticamente visible y 13 con una deleción submicroscópica. Se habían notificado previamente ocho pacientes. Seis tenían deleciones terminales 4p clásicas que variaban en tamaño de 1,9 a 30 Mb, pero 1 paciente con características clínicas leves tenía un 1.,Eliminación de 4 Mb, la más pequeña jamás reportada. Se identificaron deleciones intersticiales en 4 pacientes. Por comparación de los fenotipos y deleciones, Maas et al. (2008) posicionaron los genes causantes de microcefalia y retraso del crecimiento entre 0.3 y 1.4 Mb en la región 4pter.

Kerzendorfer et al. (2012) estudiaron 3 líneas celulares de pacientes WHS con diferentes deleciones del cromosoma 4p16., Las líneas celulares mostraron deleción variable de los genes SLBP (602422) y/o NELFA (606026), dependiendo del tamaño de la deleción, como lo demuestran los estudios de expresión de proteínas. Ambos genes están involucrados en la biogénesis de las histonas. Todas las líneas celulares de los pacientes mostraron una progresión retardada de la fase S a la fase M del ciclo celular, así como niveles reducidos de histonas asociadas a la cromatina después de la replicación del ADN en comparación con las células de tipo salvaje, lo que concuerda con la subexpresión de los genes SLBP y NELFA. Esto se asoció con una mayor expresión de la histona chaperona H3 no asociada a la cromatina (ver, P.,, HIST1H3A, 602810). Las células de los pacientes también mostraron una replicación defectuosa del ADN y una mayor sensibilidad a la camptotecina, que induce roturas de ADN de doble hebra. Los hallazgos proporcionaron un mecanismo para la progresión alterada del ciclo celular y el deterioro de la replicación del ADN que puede contribuir a las características clínicas de la WHS, como el retraso del crecimiento y la microcefalia.

En ratones, los homólogos de los genes implicados en la WHS mapa en el cromosoma 5 en una región de synteny conservadas con humanos 4p16.3. Naf et al., (2001) generated and characterized 5 mouse lines bearing radiation-induced deletions spanning the WHSCR syntenic region. Al igual que los pacientes con WHS, estos animales tenían retraso en el crecimiento, eran susceptibles a convulsiones y presentaban anomalías en la línea media (cierre del paladar, torceduras de la cola), craneofaciales y oculares (colobomas, opacidades corneales). Otros fenotipos incluyeron hipoplasia cerebelosa y una corteza cerebral acortada. La expresión de rasgos similares a WHS fue variable e influenciada por el fondo de la cepa y el tamaño de la deleción.

Nimura et al., (2009) mostraron que la histona metiltransferasa específica de H3K36me3 Whsc1 (602952) funciona en la regulación transcripcional junto con los factores de transcripción del desarrollo cuyos defectos se superponen con la enfermedad humana WHS. Nimura et al. (2009) encontraron que el ratón Whsc1, 1 de 5 homólogos putativos Set2, gobernó H3K36me3 junto con la eucromatina asociándose con los factores de transcripción específicos de tipo celular Sall1 (602218), Sall4 (607343) y Nanog (607937) en células madre embrionarias, y Nkx2-5 (600584) en corazones embrionarios, regulando la expresión de sus genes diana., Los ratones con deficiencia de Whsc1 mostraron retraso en el crecimiento y varios defectos de línea media similares a WHS, incluidas anomalías cardiovasculares congénitas. Los efectos de la Haploinsuficiencia de Whsc1 se incrementaron en corazones mutantes heterocigotos Nkx2-5, indicando su vínculo funcional. Nimura et al. (2009) propusieron que WHSC1 funciona junto con factores de transcripción del desarrollo para prevenir la transcripción inapropiada que puede conducir a varias fisiopatologías.

McQuibban et al., (2010) identificaron el gen Drosophila CG4589 como el ortólogo de LETM1 (604407), que consideraron un gen candidato para las convulsiones observadas en WHS. Los autores analizaron los efectos de la regulación a la baja del gen CG4589, que renombraron como Dtletm1, en la función mitocondrial in vivo e in vitro. La inactivación condicional de la función de DmLETM1 en tejidos específicos resultó en rugosidad del ojo adulto, hinchazón mitocondrial y letalidad del desarrollo en larvas de tercer estadio, posiblemente el resultado de la mitofagia desregulada., La regulación a la baja Neuronal específica de DmLETM1 resultó en un deterioro del comportamiento locomotor en la mosca y redujo la liberación de neurotransmisores sinápticos. DmLETM1 complementó el crecimiento y la actividad de intercambio mitocondrial k+/h+ (KHE) en levadura deficiente para LETM1. Los autores propusieron que Dtletm1 funciona como un osmoregulador mitocondrial a través de su actividad de intercambio mitocondrial K+/H+ y puede explicar parte del fenotipo fisiopatológico WHS.,

de Die-Smulders y Engelen (1996) describieron a una mujer de 50 años con cifoescoliosis y manifestaciones clínicas típicas del síndrome de Pitt que se encontró que tenía duplicación del segmento 11q22-q23. Otros miembros de la familia no fueron cariotipados.