los autoanticuerpos antimitocondriales (AMA) son un autoanticuerpo característico de la colangitis biliar primaria (CBP), formalmente conocida como cirrosis biliar primaria (1), y se detectan en sueros del 95% de los pacientes con CBP, mientras que apenas se encuentran en pacientes con otros trastornos, incluidas las enfermedades autoinmunes (2,3). Sobre la base de esta alta especificidad y sensibilidad de AMA para el diagnóstico de CBP, las guías de práctica clínica de Estados Unidos, Europa y Japón están totalmente de acuerdo con los criterios de diagnóstico de CBP (4-6)., Es decir, el diagnóstico de CBP se puede hacer si un paciente cumple al menos dos de tres ítems; elevación crónica de enzimas colestásicas, presencia de AMA y hallazgos histológicos consistentes con CBP. Incluso en pacientes en los que el AMA no se encuentra en sueros con métodos rutinarios como la inmunofluorescencia indirecta utilizando secciones de hígado, riñón y tejido estomacal de rata, el AMA se puede detectar con otros métodos con alta sensibilidad como ELISA o inmunoblotting utilizando proteínas mitocondriales recombinantes como antígenos (7,8)., Por lo tanto, la detección de AMA es un sello distintivo sólido de PBC, y por lo tanto no es sorprendente que los investigadores se sientan tentados a considerar que los AMA no son un simple biomarcador de PBC, sino que están estrechamente relacionados con la etiología de la enfermedad.
los AMA están dirigidos contra proteínas mitocondriales conocidas como familia de complejos 2-oxoácidos deshidrogenasa, ubicadas en la membrana interna, que consisten principalmente en el complejo piruvato deshidrogenasa-E2 (PDC-E2), El complejo 2-oxoácido deshidrogenasa de cadena ramificada-E2 (BCOADC-E2) y la oxoglutarato deshidrogenasa-E2 (OGDC-E2) (9,10)., La producción de AMA indica claramente la ruptura de tolerancia contra estos autoantígenos tanto a nivel de células B como de células T. Las células T CD4+ específicas de PDC-E2 se acumulan en el hígado de los pacientes con CBP (11). Además, se detectan células T específicas de antígenos mitocondriales en pacientes con CBP AMA negativa, lo que sugiere que la ruptura de la tolerancia contra autoantígenos mitocondriales está presente independientemente del Estado de AMA (12)., Por otro lado, los autoantígenos mitocondriales existen ubicuamente en todo el cuerpo y están ocultos dentro de las membranas celulares, mientras que es bien reconocido que las células epiteliales biliares de pequeño a mediano tamaño (BECs) son dañadas exclusivamente por reacciones autoinmunes en PBC. ¿Por qué las células B y T están dirigidas específicamente a los antígenos mitocondriales responsables de la lesión de las vías biliares, no provocando otros daños en los tejidos?
en 2009, Lleo et al. proporcionó una clave para resolver este misterio en cuanto a la especificidad tisular (13)., Encontraron que se encontró que el PDC-E2 inmunológicamente activo localizaba sin modificar dentro de blebs apoptóticos de BECs intrahepáticos humanos, pero no dentro de blebs de varias otras líneas celulares epiteliales. Por lo tanto, los AMA son accesibles a los autoantígenos mitocondriales dentro de las blebs apoptóticas, sin penetración en la célula. Más tarde, también demostraron que el contacto de AMA con PDC-E2 dentro de blebs apoptóticos (apotopos) resultó en una producción de citoquinas inflamatorias marcadamente intensas con ayuda de macrófagos (14)., Estos sofisticados experimentos claramente proporcionaron una pista para desentrañar el eslabón perdido entre la presencia de AMA y la etiología de la CBP.
entonces, una siguiente pregunta sería la siguiente: ¿todos los individuos que son seropositivos AMA desarrollan posteriormente PBC? Se sabe que los AMA son ocasionalmente detectables en individuos sanos (15,16), o en pacientes con otras enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (17,18). Si la presencia de AMA fuera necesaria y suficiente para obtener PBC, estos individuos sanos o pacientes con otras enfermedades inevitablemente desarrollan PBC a largo plazo., Los resultados del estudio de seguimiento para estos individuos y pacientes han sido contradictorios, posiblemente debido al diseño de los estudios; estudio bastante antiguo, carácter retrospectivo, población pequeña y realizado en área restringida.
en un número reciente de la hepatología, Dahlqvist et al. se publicó un estudio prospectivo a gran escala para elucidar los desenlaces longitudinales de individuos AMA-positivos, sin diagnóstico establecido de CBP (19)., En este trabajo los autores realizaron una red nacional de 63 laboratorios de inmunología en toda Francia, y se identificaron 1,318 positivo AMA pruebas en 1,318 pacientes durante 1 año. Pidieron a los médicos prescriptores que enviaran datos clínicos de estos pacientes y finalmente obtuvieron 720 pacientes con un conjunto de datos médicos explotables. De los 720 pacientes, 216 (30%) eran pacientes ya diagnosticados de CBP, 275 (38%) eran recién diagnosticados de CBP y 229 (32%) eran pacientes sin diagnóstico establecido de CBP., Su atención principal se centró en estos 229 pacientes, am-positivos pero sin CBP, y además obtuvieron datos de seguimiento de 92 (40%) entre 229 pacientes . Muy interesante, el desarrollo de PBC se notificó en solo 9 (10%) de 92 pacientes, y la tasa de incidencia a 5 años de desarrollar PBC fue de 16%. Sin embargo, mientras que ningún paciente murió por CBP, la tasa de supervivencia global a 5 años fue del 75%, significativamente peor en comparación con el 90% en un control francés emparejado por edad/sexo (P<0,05).
Por supuesto hay varias críticas con respecto a este estudio., En primer lugar, entre 229 pacientes AMA-positivos sin diagnóstico de CBP, se realizó biopsia hepática en solo 28 pacientes (19%). Como se mencionó, el diagnóstico de CBP requiere al menos dos de cada tres ítems; elevación crónica de enzimas colestásicas, positividad AMA y hallazgos histológicos. Si los AMA son detectables en un paciente dado, sin embargo, las enzimas hepáticas colestásicas séricas están dentro del límite normal, los hallazgos histológicos del hígado son inevitablemente necesarios para diagnosticar o excluir la CBP., Entre los 221 pacientes que eran seropositivos a la AMA pero que carecían de la oportunidad de tener un diagnóstico histológico, los pacientes con CBP podrían estar presentes. En segundo lugar, este estudio es prospectivo, pero la tasa de seguimiento (40%) fue muy baja. Una variedad de sesgos pueden ir mezclados—algunos pacientes pueden ser consultados a centros terciarios después del establecimiento del diagnóstico de PBC, o pueden morir debido a complicaciones derivadas de PBC. En tercer lugar, como bien señalaron los autores, no se evaluó la persistencia de la AMA en el tiempo., En la práctica clínica, la detección con títulos altos seguida de desaparición de AMA se observa ocasionalmente en algunos pacientes, especialmente durante el curso clínico de enfermedades infecciosas. Es bastante razonable suponer que algunos pacientes que eran seropositivos a la AMA en el momento de la entrada pasaron a ser seronegativos durante el seguimiento. La CBP es una enfermedad crónica e insidiosa con un largo tiempo de progresión y, por lo tanto, el período observacional en este estudio (4 años en promedio) podría no ser suficiente., La mayor mortalidad de estas poblaciones, sugiriendo un vínculo entre la presencia de AMA y enfermedades no hepáticas que conducen a la mortalidad, es otro misterio.
sin embargo, este estudio prospectivo a gran escala nos proporciona una información importante en cuanto a la etiología de la CBP. La tasa relativamente baja de desarrollo de PBC, 16% a los 5 años, indica claramente que la presencia de AMA es definitivamente necesaria, pero no es suficiente, para el desarrollo de PBC. Es cierto que AMA juega un papel crucial en la etiología de la PBC, sin embargo, parece haber un vínculo perdido entre AMA y PBC., Estudios clínicos prospectivos, multicéntricos y a gran escala, en los que se inscriban continuamente pacientes seropositivos a la AMA que carecen de CBP comprobada mediante biopsia hepática, son necesarios para aclarar este vínculo. Esto también es importante para resolver la cuestión de si la presencia de AMA está realmente asociada con la mortalidad no hepática, planteada a partir del estudio de Dahlqvist et al. en Hepatología.