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el efecto antiagregante plaquetario de la aspirina

mucho antes de que los clínicos realizaran ensayos clínicos que probaron las observaciones del Dr. Craven, los investigadores clínicos y los científicos básicos hacían preguntas sobre los mecanismos básicos de la activación plaquetaria y sobre los trastornos hemorrágicos asociados con defectos plaquetarios. En 1950, se estableció que altas dosis de aspirina prolongaban el tiempo de protrombina22-24-un hecho también observado por Craven.,20 sin embargo, incluso las dosis demasiado bajas para afectar el tiempo de protrombina parecían suficientes para prevenir la trombosis coronaria, y esto desconcertó a Craven. Debido a que la aspirina se asoció con sangrado y dosis inusualmente altas prolongaron el tiempo de protrombina, muchos médicos en la década de 1940 recetaron aspirina junto con vitamina K (incluso en forma de píldora combinada), bajo la falsa suposición de que la vitamina K adicional podría compensar de alguna manera el aumento del sangrado. Incluso Craven hizo esta suposición incorrecta.,19 estudios posteriores realizados por científicos básicos e investigadores clínicos abordarían estas y otras cuestiones fundamentales.

la aterosclerosis y el infarto de miocardio son el resultado de procesos inflamatorios y trombóticos. En la segunda mitad del siglo XX, la humanidad avanzó mucho en su comprensión de estos procesos. La hemostasia y la inflamación alguna vez se pensó que eran distintas, pero ahora sabemos que estos 2 procesos a menudo están vinculados. Durante la inflamación o lesión, los leucocitos ruedan y se adhieren a las células endoteliales activadas que recubren la pared del vaso sanguíneo., La laminación leucocitaria está mediada principalmente por las selectinas y sus ligandos,25 mientras que la adhesión firme está mediada por las integrinas y sus ligandos.26 los leucocitos firmemente adherentes posteriormente transmigran a través del endotelio. En contraste con los leucocitos, las plaquetas adherentes permanecen en el lumen del vaso sanguíneo y continúan acumulándose hacia el centro del lumen. Cuando la pared del vaso sanguíneo se lesiona lo suficiente como para denudar el endotelio, las plaquetas se unen al factor de von Willebrand subendotelial y al colágeno, y las plaquetas que fluyen se unen a las plaquetas ya adheridas y activadas.,27

se sabe que una variedad de estímulos, incluyendo trombina, adenosina difosfato (ADP) y colágeno, causan activación, diseminación y agregación plaquetaria. El difosfato de adenosina se almacena dentro de los gránulos densos de las plaquetas y se libera tras la activación celular, pero causa solo una modesta agregación reversible. Sin embargo, el ADP juega un papel importante en el inicio de señales que conducen a cambios en la forma de las plaquetas y a la síntesis de tromboxano A2, que es un potente activador de las plaquetas., Cuando una plaqueta se activa y sus gránulos densos liberan su contenido, el ADP se une a sus receptores en las plaquetas mismas y vecinas, al igual que el tromboxano A2 a su receptor. El difosfato de adenosina amplifica la respuesta plaquetaria a otros agonistas. Esta cascada de adhesión conduce a la formación de grandes agregados plaquetarios que son procoagulantes y proinflamatorios. El trombo resultante puede ocluir fácilmente la luz de una arteria coronaria aterosclerótica ya estrechada, causando así un infarto de miocardio.,28,29

muchos científicos han contribuido a nuestra comprensión actual de la aspirina y la función plaquetaria, y no es práctico contar cada una de sus historias. En cambio, este artículo se centra en algunos de los investigadores cuyos descubrimientos ayudaron a revitalizar el interés clínico en el uso de aspirina para prevenir eventos cardiovasculares. A finales de la década de 1960, el Dr. Harvey J. Weiss30,31 hizo la siguiente pregunta importante: «¿afecta la aspirina a las plaquetas?»Weiss había estado estudiando a pacientes con deficiencia de factor 3 plaquetario, un trastorno en el que las plaquetas exhiben una liberación defectuosa de ADP.,8 simultáneamente, el Dr. Armand Quick29 estaba examinando el efecto de la aspirina sobre el tiempo de sangrado, encontrando que dosis muy bajas de aspirina prolongaban el tiempo de sangrado, aunque dosis bajas no tenían efecto sobre el tiempo de protrombina. Quick también descubrió que la aspirina tenía un efecto desproporcionadamente grande en los tiempos de sangrado de los pacientes con enfermedad de von Willebrand, y planteó la hipótesis de que dosis bajas de aspirina podrían prolongar el tiempo de sangrado en pacientes normales al crear un defecto similar al encontrado en la enfermedad de von Willebrand.,29 Weiss teorizó que la prolongación del tiempo de sangrado asociada a la aspirina podría ser el resultado de una agregación plaquetaria defectuosa debido a una liberación alterada de ADP. Sus hallazgos, publicados en varios papers30 – 32, mostraron que la aspirina deteriora tanto la liberación de ADP como la agregación plaquetaria secundaria dependiente de ADP (Fig. 3). Sorprendentemente, Weiss también encontró que el salicilato de sodio no tenía tal efecto sobre la liberación de ADP o la agregación plaquetaria, lo que sugirió que la actividad antiagregante de la aspirina dependía de la modificación del acetilo que diferencia a la»aspirina «del ácido salicílico., Otros grupos confirmaron esta diferencia entre el ácido salicílico y la aspirina.29,33 Weiss informó que el efecto de la aspirina sobre las plaquetas fue rápido e irreversible, inhibiendo la agregación plaquetaria durante la duración de la vida de una plaqueta. Junto con los hallazgos de varios otros grupos, el descubrimiento del Dr. Weiss fue un paso clave para comprender el mecanismo por el cual dosis bajas de aspirina podrían prevenir la trombosis coronaria y cerebral. Por ejemplo, James Mustard, Marian Packham y Geoffrey Evans y sus colleagues34–36 también demostraron que la aspirina podría inhibir la agregación de plaquetas., Aunque este trabajo mostró que la aspirina tenía efectos antiagregantes plaquetarios, no reveló el mecanismo molecular específico por el cual la aspirina ejercía esos efectos. Las diferencias en los efectos del ácido salicílico y la aspirina (ácido acetilsalicílico) sugirieron que el grupo acetilo estaba involucrado de alguna manera. Un laboratorio informó que un grupo acetilo radiomarcado del ácido acetilsalicílico se encontró selectivamente en las plaquetas después del tratamiento con aspirina, mientras que un grupo carboxilo radiomarcado no se incorporó a las plaquetas.37

mientras Harvey Weiss examinaba el efecto de la aspirina en la agregación plaquetaria, otros realizaban experimentos para estudiar in vivo las funciones de las prostaglandinas y los efectos de la aspirina en su liberación. Weiss ya había resuelto una gran pieza del rompecabezas, habiendo demostrado que la aspirina inhibía la agregación plaquetaria. Casi al mismo tiempo, los investigadores de prostaglandinas Priscilla Piper y Sir John Vane se preguntaban si la aspirina podría afectar la biosíntesis de las prostaglandinas., A principios de la década de 1960, Vane desarrolló un método para analizar la producción de varias sustancias por medio de perfusión de órganos aislados, que llamó bioensayo de supercusión en cascada.38 en este ensayo, se perfundió sangre o solución salina artificial sobre tejido de ensayo aislado, y también se introdujeron varias sustancias de ensayo. Vane hizo varias innovaciones a las técnicas de bioensayo anteriores, como el superfusionado de un órgano con sangre de una vena o arteria de un animal y luego devolver la sangre a una vena grande. En 1982, Vane ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus contribuciones a este campo., Estas innovaciones serían vitales para comprender los efectos de la aspirina a nivel molecular. Vane comentó que el » elemento de instantaneidad es un aspecto importante del bioensayo de superposiciones en cascada, ya que detecta la actividad biológica de compuestos químicamente inestables cuya actividad se perdería en el proceso de extracción.»39 usando este enfoque, Vane y Piper estudiaron las sustancias liberadas durante la anafilaxia.40 descubrieron la liberación de prostaglandinas y una molécula llamada «sustancia contratante de la aorta de conejo» (RCS, más tarde rebautizada como tromboxano A2)., Se encontró que el RCS era altamente inestable, y ese hecho fue crucial para sus descubrimientos posteriores: un retraso de incluso unos pocos minutos fue suficiente para evitar el efecto del RCS en el tejido del ensayo. En ensayos con pulmón de cobaya, encontraron que la aspirina bloqueaba la liberación de RCS y también prostaglandinas. Vane describió sus experiencias:

mientras escribía un artículo de revisión durante el fin de semana, incluyendo los resultados de algunos de estos experimentos, se me ocurrió un pensamiento que quizás debería haber sido obvio antes., En todos estos experimentos (y en los de muchos otros trabajadores), la «liberación» de prostaglandinas debe de hecho equivaler a una síntesis fresca de prostaglandinas. Es decir, la producción de prostaglandina en estos experimentos, aunque muy baja, todavía era mucho más alta que el contenido inicial de los tejidos de las hormonas. Evidentemente, entonces, los diversos estímulos, mecánicos y químicos, que liberaron prostaglandinas, estaban de hecho «encendiendo» la síntesis de estos compuestos. Un corolario lógico era que la aspirina bien podría estar bloqueando la síntesis de prostaglandinas.,39

Vane probó su hipótesis introduciendo aspirina en un experimento que utilizó el sobrenadante de un homogeneizado celular conocido por generar prostaglandinas. Su hipótesis resultó ser correcta, ya que la aspirina inhibía la generación de RCS y prostaglandinas de manera dosis-dependiente.Smith y Willis43 probaron la misma hipótesis en pacientes que habían tomado 600 mg de aspirina, después de lo cual se aislaron plaquetas y se estimularon con trombina. Encontraron que la síntesis de prostaglandinas fue inhibida específicamente por la aspirina43, lo cual fue consistente con el informe de Vane., La enzima que inhibe la aspirina, revelada más tarde como ciclooxigenasa – 1 (COX-1) (Fig. 4) – juega un papel clave en la síntesis de prostaglandinas y tromboxano A2. Colectivamente, el trabajo de estos científicos reveló que los efectos de la aspirina en la agregación plaquetaria resultan de la inhibición de la COX-1 (reduciendo así la síntesis de tromboxano-A2) y la inhibición de la respuesta al tromboxano (que depende del ADP para la amplificación). Roth y associates44 mostraron que la aspirina inhibe irreversiblemente la COX-1 acetilando un residuo de serina, impidiendo así la Unión del ácido araquidónico., En las plaquetas, la inhibición irreversible de la COX-1 es de particular consecuencia, ya que la síntesis de cualquier enzima nueva es mínima en estas células anucleares. Esta característica de las plaquetas conduce a una inhibición más profunda y prolongada de la función plaquetaria, en comparación con los efectos de la aspirina en las células que contienen núcleos. Las contribuciones de estos y otros científicos probablemente revitalizaron el interés en el uso de aspirina para prevenir eventos cardiovasculares, lo que llevó a los 1st ensayos clínicos que probaron directamente las afirmaciones de Craven.