eficacia y toxicidad: revisión de la literatura
aunque el PBT ha generado mucho entusiasmo, su utilidad puede confirmarse mejor mediante ensayos clínicos. Desafortunadamente, no hay ensayos aleatorizados completados que comparen directamente la TRC 3D o la TRIM con la PBT, y por lo tanto debemos confiar principalmente en estudios de un solo grupo.,
el Centro Médico de la Universidad de Loma Linda (Loma Linda, CA) fue el primer centro en Abrir una instalación de protones basada en un hospital en 1990, y reportó la primera experiencia grande de un solo brazo.13 los autores analizaron a 1.255 pacientes, 731 de los cuales recibieron TRC 3D más un refuerzo con PBT y 524 de los cuales recibieron PBT solamente. Se incluyeron pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo, Intermedio y alto. Utilizando los criterios de consenso de la American Society for Therapeutic Radiology Oncology, la supervivencia libre de fracaso bioquímico (BCFF) a 5 y 8 años fue de 75 y 73%, respectivamente., Más importante aún, hubo tasas muy bajas de morbilidad de Grado 3 o superior del Radiation Therapy Oncology Group: 1% genitourinario (GU) y 0,2% de IG. Para poner estos números en perspectiva, los pacientes tratados con IMRT en nuestra institución tenían un 6% de GU y un 1% de GI de grado 3 o superior.14
El Proton Research Oncology Group 9509 probó la hipótesis de que el aumento de las dosis de radiación administradas a los hombres con cáncer de próstata en estadio temprano mejoraría los resultados clínicos.15 sin embargo, logró más que este objetivo declarado, ya que incluyó un refuerzo de PBT después de la terapia con fotones., Se incluyeron hombres con cáncer de próstata T1b-T2b y PSA ≤ 15 ng/mL. Los 393 hombres recibieron 50,4 Gy entregados con fotones en fracciones de 1,8 Gy a la próstata y las vesículas seminales. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un refuerzo de PBT de 19,8 GyE o 28,8 GyE en fracciones de 1,8 GyE. Ningún paciente recibió terapia de supresión androgénica con radioterapia. A los 10 años, las tasas de fallo bioquímico (FB) De La definición del Consenso de Phoenix fueron de 32% versus 17% para la radiación convencional y de dosis alta, respectivamente (P < .001)., El dos por ciento de los pacientes en ambos brazos experimentaron toxicidad GU tardía de grado ≥ 3, y el 1% de los pacientes en el brazo de dosis alta experimentaron toxicidad GI tardía de grado ≥ 3. En contraste con los estudios de aumento de dosis realizados con TRC-3D, este aumento de dosis de PBT se logró sin un aumento de la morbilidad urinaria o rectal tardía de grado ≥ 3, como se muestra en la tabla 1.
Coen y collages16 realizaron un análisis retrospectivo comparativo utilizando una metodología casuística. Las tasas de BF a 8 años, utilizando la definición de Phoenix, fueron de 7,7% y 16,1% para PBT y braquiterapia, respectivamente., Esta diferencia no fue significativa cuando se estratificó por grupo de riesgo (P = .42).16
en un ensayo multiinstitucional prospectivo de fase II PBT centrado en la toxicidad rectal, ningún paciente experimentó toxicidad rectal aguda o tardía de grado 3, y solo 1% de los pacientes presentaron toxicidad urinaria tardía de grado 3 utilizando los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del cáncer (NCI).17 La tasa de supervivencia a 3 años de Phoenix BCFF fue de 94% en una cohorte de pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio, de los cuales solo 28% recibieron terapia hormonal.,
Mendenhall y colleagues18 publicaron los primeros resultados de tres ensayos prospectivos de PBT para cáncer de próstata de riesgo bajo, Intermedio y alto. En este estudio, cada grupo de riesgo se sometió a un plan de tratamiento prescrito por separado, y solo el grupo de alto riesgo recibió privación de andrógenos. La supervivencia libre de progresión a 2 años para toda la cohorte es del 99%, mientras que las toxicidades GU y GI de grado 3 fueron similares en un 1,8% (todas transitorias) y un 0,5%, respectivamente., Aunque no son directamente comparables, estos resultados de toxicidad parecen más favorables que los resultados comúnmente reportados con 3D-CRT o IMRT.
recientemente, dos análisis retrospectivos bien publicitados cuestionaron estos beneficios potenciales del PBT y recibieron una tremenda cantidad de publicidad. El primero se basó en la base de datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales (Seer) del NCI.19 los autores compararon la morbilidad y el control de la enfermedad entre la IMRT, la TRC 3D y la PBT, utilizando el emparejamiento por puntuación de propensión., Encontraron que los pacientes que se sometieron a IMRT en comparación con PBT tenían significativamente menos probabilidades de someterse a un procedimiento relacionado con el GI o tener un nuevo diagnóstico GI en comparación con aquellos que se sometieron a PBT, y por lo tanto concluyeron que IMRT se asoció con menos morbilidad GI. Sin embargo, entre las varias fallas de este estudio, la más fundamental fue que se utilizaron sustitutos de resultados (es decir, reclamos para colonoscopia) para medir las tasas de toxicidad., Esto sería un sustituto impreciso para cualquier población, pero es particularmente así en pacientes con PBT, muchos de los cuales buscan específicamente esta tecnología avanzada y viajan a un centro especializado. Esta es la misma población que también podría estar más alerta sobre las recomendaciones de detección por colonoscopia y, por lo tanto, recibiría más procedimientos y diagnósticos GI. Además, la tasa de diagnósticos y procedimientos GI fue casi estadísticamente diferente al inicio. Por lo tanto, este estudio no debe ser utilizado para transmitir ninguna información importante sobre la morbilidad a los pacientes que preguntan.,
en el segundo estudio, Yu y colleagues20 identificaron 27,647 hombres, 553 (2%) de los cuales recibieron PBT y 27,094 (98%) de los cuales recibieron IMRT, dentro de la base de datos de Medicare. En comparación con los pacientes tratados con IMRT, los pacientes que recibieron PBT eran más jóvenes, más sanos y de áreas más prósperas. La mediana del reembolso de Medicare fue de PB 32,428 para PBT y 1 18,575 para IMRT. Aunque PBT se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la toxicidad GU a los 6 meses (5,9% vs 9,5%; P = .03), a los 12 meses no hubo diferencia entre los dos (18,8% vs 17,5%; P = .66)., Tampoco hubo diferencias significativas en la toxicidad gastrointestinal u otra toxicidad a los 12 meses del tratamiento. Sin embargo, inherente a este análisis fue el intento de hacer conclusiones válidas sobre los puntos finales que esta base de datos no fue diseñada para medir. Muchos parámetros de toxicidad que se incluyeron generalmente no están relacionados con la radioterapia, incluyendo infección por GU, disfunción del tracto superior y trastornos sistémicos. Las toxicidades comunes de radioterapia, como vejiga irritativa, efectos secundarios de micción rectal y sangrado rectal que no resultó en transfusión, no fueron consideradas en este análisis., La inclusión de códigos de toxicidad que no estaban relacionados con la radioterapia, mientras que la exclusión de los efectos secundarios más comunes haría que los resultados parecieran más similares que diferentes.21
los pocos estudios sobre calidad de vida han mostrado algunas ventajas para la PBT en comparación con los tratamientos convencionales con respecto a los efectos secundarios agudos, pero éstas han sido modestas., En un estudio multiinstitucional se recopilaron prospectivamente datos de calidad de vida (CV) para comparar la PBT con la TRC 3D y la trim mediante instrumentos validados (Prostate Cancer Symptom Indices scale y el Expanded Prostate Cancer Index Composite) para evaluar la toxicidad urinaria y intestinal notificada por los pacientes.22 pacientes con PBT reportaron morbilidad intestinal aguda mínima, mientras que los otros dos grupos reportaron una disminución inicial significativa en la CV intestinal. A los 24 meses, sin embargo, las tres cohortes informaron decrementos pequeños pero clínicamente significativos en la CV intestinal., Ninguna de las tres cohortes reportó una disminución en la CV urinaria a los 24 meses.
el riesgo de presentar una neoplasia maligna secundaria después de la radioterapia también es motivo de preocupación, ya que en estudios poblacionales se demostró un aumento del riesgo de varios cánceres, en particular el de recto y vejiga, en pacientes que se someten a RHE por cáncer de próstata.23 PBT resulta en una dosis de radiación significativamente menor a los tejidos normales circundantes, reduciendo así el riesgo de neoplasias malignas secundarias., Sin embargo, hay un cierto aumento de la dispersión de neutrones que surge de la partícula de protones más pesada que puede conducir a un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias. Aunque actualmente no se dispone de estudios amplios basados en la población, la literatura actual parece favorecer la PBT. En un estudio reciente que utilizó modelos de riesgo para comparar la IMRT y la PBT basados principalmente en la exposición a la dosis de los órganos en riesgo, se estimó que la PBT redujo el riesgo de neoplasias secundarias en 26 a 39%.,24 en un estudio de cohorte retrospectivo emparejado, Chung y sus colaboraciones25 compararon el riesgo de neoplasia maligna secundaria en 1.450 pacientes tratados con PBT entre 1974 y 2001 en el Harvard Cyclotron Laboratory (Cambridge, MA) con pacientes tratados con terapia con fotones en el Seer cancer registry. Los pacientes se compararon por edad en el momento de la radioterapia, Año de tratamiento, características histológicas del cáncer y sitio de tratamiento con un mínimo de 1 año de seguimiento. Encontraron que solo el 6,4% de los pacientes con protones presentaron segundas neoplasias malignas en comparación con el 12,8% de los pacientes con fotones.,25 en una actualización, los autores ajustaron por sexo, edad en el momento del tratamiento, sitio primario y Año de diagnóstico. Encontraron que el cociente de riesgo ajustado de un cáncer secundario en un paciente tratado con radiación de protones en comparación con la radiación de fotones fue de 0,52 (P = .009).26
En resumen, PBT tiene ventajas dosimétricas teóricas significativas sobre la RHE fotónica. La literatura disponible consiste principalmente en ensayos prospectivos de fase II, así como estudios retrospectivos, que muestran resultados favorables del tratamiento para el cáncer de próstata localizado mediante PBT., Aunque no hay ensayos controlados aleatorizados para revisión en este momento, hay un ensayo en fase III abierto (Proton Therapy vs IMRT for Low or Low-Intermediate Risk Prostate Cancer; nct01617161) que ayudará a aclarar el valor clínico de la PBT en relación con la IMRT. Sin embargo, esto solo será posible si los pacientes aceptan la aleatorización, que a veces es difícil para aquellos que viajan largas distancias, específicamente con el deseo de recibir PBT.