Las plaquetas son pequeñas (2-3 µm de diámetro) células anucleadas y altamente especializadas que son más conocidas por su papel en la hemostasia y la trombosis. Participan en una amplia gama de procesos fisiopatológicos, incluyendo angiogénesis, crecimiento tumoral y metástasis, respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, y patologías asociadas a la inflamación crónica como la aterosclerosis1. Las plaquetas desempeñan un papel importante en todas las etapas del desarrollo de la lesión aterosclerótica: inicio, progresión y estabilidad2., En particular, estas células tienen un papel crucial en La aterotrombosis y los eventos cardiovasculares agudos posteriores desencadenados por la ruptura o erosión de la placa. El Control de la reactividad plaquetaria se considera un objetivo clave en la prevención de eventos cardiovasculares agudos y actualmente se logra a través de la inhibición de la activación plaquetaria, la agregación o ambas 2,3.,
Las plaquetas se producen a través de un proceso único y altamente inusual en el que la célula precursora poliploide muy grande (hasta 50-60 µm de diámetro), llamada megacariocito, se desprende (o, según una hipótesis alternativa, se desintegra) en plaquetas. Este proceso ocurre principalmente en la médula ósea, donde los megacariocitos extienden procesos citoplásmicos largos en sinusoides vasculares4. Normalmente, los megacariocitos representan un porcentaje muy bajo de células de la médula ósea. El aumento de la demanda de plaquetas estimula la producción de megacariocitos en la médula ósea, lo que lleva a un aumento de la generación de plaquetas., Las mutaciones que conducen a la desregulación de la producción de megacariocitos pueden conducir a la sobreproducción de plaquetas, como en la trombocitosis esencial, o trombocitopenia grave en condiciones como la trombocitopenia amegacariocítica congénita5. Ambas condiciones pueden ser potencialmente mortales: la trombocitopenia puede conducir a la muerte debido a un mayor riesgo de sangrado, y la trombocitemia puede causar la muerte a través de un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular oclusivo. Debido a su potencial traslacional, la regulación de la producción de megacariocitos es un área de investigación muy activa., La producción de megacariocitos está regulada por múltiples factores de crecimiento, de los cuales la señalización de trombopoyetina a través de su receptor C-MPL es el más conocido y probablemente el más importante.
mientras que la trombocitemia es un factor de riesgo menos conocido para la trombosis, el metabolismo alterado de las lipoproteínas y el colesterol es un factor de riesgo importante para la trombosis asociada a la aterosclerosis. El colesterol es un componente clave de la membrana celular, y su concentración allí tiene un profundo efecto en el ensamblaje de la membrana de los complejos proteicos de señalización y, en consecuencia, en la función celular., En consecuencia, las células de mamíferos han desarrollado complejos mecanismos de retroalimentación para garantizar un suministro suficiente de colesterol, pero evitar su acumulación excesiva. En la dislipidemia y / o inflamación crónica, estos mecanismos homeostáticos fallan en células como los macrófagos en lesiones ateroscleróticas. Esto puede conducir a una acumulación de macrófagos en la pared arterial y a la progresión de la lesión aterosclerótica, posterior ruptura o erosión, desencadenando así La aterotrombosis., Curiosamente, también se ha demostrado que la dislipidemia aumenta el riesgo de eventos trombóticos fatales al aumentar la reactividad plaquetaria a través de varios mecanismos2.
en este número de Nature Medicine, Murphy et al.6 Ahora conecte dos áreas de investigación aparentemente separadas, la producción de plaquetas y el metabolismo del colesterol, y revele un mecanismo previamente desconocido por el cual se regula la megacariopoyesis., Muestran que el metabolismo alterado del colesterol en las células precursoras de megacariocitos puede conducir a su mayor proliferación, la expansión de la piscina de megacariocitos y trombocitemia en condiciones cuando la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL, un portador del colesterol «malo») en la circulación aumenta sustancialmente. Esto resulta en un mayor riesgo de trombosis y un desarrollo acelerado de aterosclerosis en un modelo de ratón de la enfermedad.
Los nuevos hallazgos de Murphy et al.,6 se basan en estudios de las últimas dos décadas que han permitido una comprensión más clara de los mecanismos del transporte inverso del colesterol y del eflujo celular del colesterol, y por lo tanto de la sobrecarga de colesterol en las células, especialmente en los macrófagos7. En particular, estos estudios implicaron a múltiples miembros de una familia de proteínas transmembranas celulares altamente conservadas, transportadores de casete de unión a ATP (ABC), en procesos de tráfico de lípidos celulares8,9., Por ejemplo, dos proteínas de esta familia, ABCA1 y ABCG1, son responsables de la mayor parte del flujo de colesterol de macrófagos a cualquiera de los receptores de proteínas como apoA-I y apoE o lipoproteína de alta densidad (HDL, un portador de colesterol «bueno»). El papel crucial de los transportadores ABC en la función y fisiología celular es evidente a partir de las patologías asociadas con mutaciones de genes que codifican a miembros de esta familia.,
otro miembro de la familia, ABCG4, puede promover el flujo de colesterol celular a HDL, pero hasta hace poco nadie había demostrado convincentemente el papel biológico de ABCG4. Murphy et al.6 ahora proporcionar nuevas ideas sobre la función de ABCG4, y estos hallazgos se derivan de otro reciente descubrimiento interesante. Durante medio siglo, se sabía que existe una fuerte conexión clínica entre los recuentos altos de leucocitos en sangre y un resultado negativo de eventos cardiovasculares 10., Aunque esta conexión podría explicarse teóricamente porque la leucocitosis es simplemente un marcador de inflamación, los estudios en animales sugieren que la leucocitosis puede ser inducida por dislipidemia y luego contribuir directamente a la aterosclerosis y la trombosis. Hace varios años, Alan Tall y sus colegas comenzaron a desentrañar la conexión entre la hipercolesterolemia, el flujo de colesterol celular y la leucocitosis., En una serie de estudios elegantes, demostraron que el eflujo deficiente de colesterol causado por la ausencia de expresión de ABCA1 y ABCG1 conduce a una leucocitosis pronunciada debido a una expansión dramática de la población de células madre y progenitoras en la médula ósea11,12. Estos estudios llevaron a la conclusión de que los roles tradicionales de los transportadores de HDL y ABC en el flujo de colesterol están vinculados mecánicamente a las funciones antiinflamatorias e inmunosupresoras conocidas de HDL.
Murphy et al.,6 ahora muestran que un defecto en el flujo de colesterol causado por la deficiencia de ABCG4 en la médula ósea conduce a trombocitosis, un fenotipo protrombótico y aterosclerosis acelerada en ratones hiperlipidémicos propensos a la aterosclerosis con deficiencia de receptor LDL. Sorprendentemente, ABCG4 estuvo ausente en plaquetas y en lesiones ateroscleróticas. En cambio, los autores encontraron que ABCG4 estaba altamente expresado en progenitores de megacariocitos de médula ósea., En ausencia de ABCG4, estas células mostraron un flujo defectuoso de colesterol a HDL, una mayor expresión de la superficie celular del receptor de trombopoyetina (C-MPL), una mayor proliferación y megacaripoiesis (Fig. 1). Mecánicamente, los autores mostraron que estos efectos podrían explicarse por la reducción de la actividad de la quinasa Lyn de la familia src sensible al colesterol y la interrupción de un bucle de retroalimentación negativa que suprime la expresión de C-MPL en ausencia de ABCG4. De interés clínico, Murphy et al.,6 mostró que las infusiones de HDL redujeron los recuentos plaquetarios en ratones deficientes en receptores de LDL y en un modelo de ratón de neoplasia mieloproliferativa de una manera dependiente de ABCG4, lo que sugiere fuertemente que las infusiones de HDL pueden ofrecer un nuevo enfoque para controlar la trombocitosis y prevenir los eventos trombóticos asociados con el aumento de la producción de plaquetas.
ABCG4 en células precursoras de megacariocitos controla la proliferación celular mediando el flujo de colesterol. Murphy et al.,6 ahora muestran que ABCG4 promueve el flujo de colesterol a HDL en las células precursoras de megacariocitos (MPCs), reduce la concentración de colesterol en sus membranas y previene la señalización de trombopoyetina (TPO)–C-MPL promoviendo la degradación de C-MPL. En ausencia de ABCG4, la expresión de trombopoyetina y la proliferación de MPC aumentan, lo que lleva a la sobreproducción de megacariocitos y plaquetas. Esto, a su vez, promueve la aterosclerosis y la trombosis acelerada.
Este estudio también puede sugerir un nuevo enfoque para tratar los eventos cardiovasculares relacionados con plaquetas., Las estrategias actuales se basan principalmente en la inhibición directa de la función plaquetaria e incluyen inhibidor de la ciclooxigenasa-1 plaquetaria, antagonistas del receptor ADP plaquetario y antagonistas del receptor fibrinógeno plaquetario integrina aIIbß3. Sin embargo, todavía se necesitan abordajes alternativos que se basen más en la inducción de cambios en la producción y fisiología plaquetaria,que son eventos importantes que conducen a la oclusión de la arteria coronaria2, 3. La desventaja del enfoque sugerido por el trabajo de Murphy et al.,6 es que requiere infusión intravenosa de HDL recombinante o apoA-i libre de lípidos, que se convierte rápidamente en HDL en circulación. Sin embargo, los nuevos medicamentos orales experimentales, ya sean aquellos que estimulan la producción de apoA-i o los miméticos de apoA-I, ya están siendo probados en ensayos en humanos y pueden superar esta limitación. Otra posibilidad interesante es evaluar el efecto de la tolimidona, un activador de la Lyn quinasa alostérica biodisponible por vía oral, sobre la trombocitosis en pacientes., Como ABCG4 tiene un patrón restringido de expresión tisular, también puede ser de interés probar si el enfoque inverso, es decir, la inhibición de la función de ABCG4 por anticuerpos bloqueantes específicos, puede promover la megacariopoyesis y aumentar el recuento de plaquetas en pacientes con trombocitopenia en los que el tratamiento con trombopoyetina humana recombinante no mostró beneficio. Queda por ver si este tratamiento de «colesterol bueno» puede aplicarse más allá de su papel potencial en la regresión de la aterosclerosis.