resumen
antecedentes y propósito. La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad debilitante del sistema nervioso central causada por el poliomavirus ubicuo JC (JCV) En huéspedes inmunocomprometidos. En los últimos años, ha surgido una nueva subpoblación de pacientes con riesgo de LMP, debido al creciente uso de terapias inmunomoduladoras o inmunosupresoras en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple (em)., El índice de anticuerpos anti-VJC se utiliza como una herramienta de estratificación para evaluar el riesgo de desarrollar LMP. El objetivo de este estudio fue describir retrospectivamente la prevalencia de anticuerpos anti-VJC en la población con EM en Chipre. Método. Recolectamos retrospectivamente los datos demográficos de 214 pacientes con EM en Chipre que fueron examinados para anticuerpos anti-JCV utilizando el ensayo STRATIFY JCV™ entre septiembre de 2011 y junio de 2018., Se utilizó el análisis de regresión logística para examinar el efecto de las variables demográficas sobre la seropositividad, y se utilizaron pruebas bivariadas para evaluar la asociación entre las características demográficas y el índice de IA VCJ. Resultado. Se realizaron pruebas a un total de 214 pacientes con EM en Chipre. La prevalencia global de anticuerpos anti-VJC fue del 45,8% (intervalo de confianza del 95% 37,2% -55,8%). No se pudo establecer una asociación significativa entre la seropositividad y el aumento de edad o sexo. En el análisis de subgrupos de pacientes tratados con natalizumab, la tasa anual de seroconversión fue del 4,5%. Conclusion., La seroprevalencia global de anticuerpos anti-VJC en pacientes con EM en Chipre utilizando el ensayo STRATIFY JCV fue menor que la media mundial notificada. Aunque ya se ha informado, en nuestro estudio la seropositividad del anticuerpo anti-VJC no se asoció con el aumento de la edad o el sexo.
1. Introducción
la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad devastadora del sistema nervioso central, que se describió por primera vez en pacientes con neoplasias hematológicas malignas en 1958 . En 1971, el poliomavirus JC (JCV) fue identificado como el agente etiológico .,
el VJC es un virus ubicuo, con una seroprevalencia del anticuerpo anti-VJC que oscila entre el 39% y el 91% dependiendo del tamaño de la muestra, la metodología del ensayo y la demografía de la población estudiada . JCV es altamente específico para los seres humanos. Solo hay un serotipo principal, pero hay al menos siete genotipos principales .
los mecanismos de la infección por el VJC en humanos no se entienden completamente, pero se asume que el virus causa una infección subclínica y permanece en un estado latente en sujetos sanos ., Sin embargo, en el huésped inmunocomprometido, como en pacientes con VIH o neoplasias linfoides malignas, la reactivación del VJC puede causar una destrucción lítica de oligodendrocitos, dando lugar a LMP .
se cree que las partículas virales del VJC se ingieren o inhalan e infectan inicialmente las células endoteliales del riñón, estableciendo una infección subclínica persistente o latente. En un momento dado, el JCV puede escapar a la circulación periférica e infectar células de linaje hematopoyético,como las células B., Utilizando vías hematógenas, el VJC puede entonces entrar en el sistema nervioso central causando una infección lítica de los oligodendrocitos . JCV también se puede detectar en astrocitos reactivos, así como en macrófagos. La característica más prominente de la infección por JCV en el cerebro es la desmielinización .
la población con mayor riesgo de LMP son los pacientes VIH+. Aunque la introducción de la terapia antirretroviral combinada condujo a una disminución significativa de la incidencia de LMP, alrededor de 80% de los 9.675 casos de LMP en los Estados unidos entre 1998 y 2005 se atribuyeron al VIH., La segunda población más grande, compuesta por cerca del 10% de los casos de LMP en el mismo período, fueron los pacientes con neoplasias hematológicas malignas .
en los últimos años, ha surgido una nueva población en riesgo de desarrollar LMP debido al uso creciente de tratamientos inmunosupresores e inmunomoduladores para enfermedades autoinmunes . Si bien se sabe que un número significativo de medicamentos causan LMP , el natalizumab, un anticuerpo monoclonal utilizado en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante y de la enfermedad de Crohn de moderada a grave, se asocia con un riesgo particularmente alto ., Los factores de riesgo de desarrollar LMP asociada a natalizumab son el aumento de la duración del tratamiento con natalizumab, el uso previo de inmunosupresores y un alto índice de anticuerpos anti-virus JC .
en el estudio epidemiológico multinacional más grande hasta la fecha (estudio JEMS) de la seropositividad de anticuerpos anti-VJC en EM con un total de 7.724 pacientes con EM de 10 países, la prevalencia global de anticuerpos anti-VJC fue del 57,1%. La prevalencia aumentó con la edad y fue menor en las mujeres. Si bien la prevalencia difería según el país, no se pudo obtener una pauta geográfica aparente ., Una reciente revisión sistemática de la prevalencia mundial del anticuerpo contra el VJC en pacientes con EM y neuromielitis óptica, curiosamente, también encontró una prevalencia del 57,1%.
el objetivo principal del presente estudio es describir la prevalencia de anticuerpos anti-VJC en pacientes con EM en Chipre.
2. Métodos
El estudio fue aprobado por el Comité Nacional de Bioética de Chipre.,
evaluamos retrospectivamente la base de datos de pacientes con EM que fueron examinados para anticuerpos anti-VJC en el Instituto de Neurología y genética de Chipre (Cing) en Chipre durante el período comprendido entre septiembre de 2011 y junio de 2018. El CING es un centro terciario de referencia para la EM en Chipre, donde se realiza un seguimiento de la mayoría de los pacientes con EM en la isla.
la prueba de anticuerpos Anti-JCV se realizó utilizando el ensayo de inmunoabsorción enzimática de dos pasos (ELISA), STRATIFY JCV™, que se considera el estándar de oro . También se evaluaron los datos demográficos (edad y sexo) y el índice de anticuerpos., La prevalencia de anticuerpos Anti-VJC se estimó como el número de pacientes con anticuerpos anti-VJC detectables como porcentaje de todos los pacientes evaluados.
se calcularon estadísticas descriptivas para toda la cohorte y de forma independiente para los pacientes seropositivos. Se estimó la prevalencia de seropositividad para el VJC en general y para diferentes grupos demográficos. Se utilizó el análisis de regresión logística univariable con seropositividad anti-JVC como resultado para examinar el efecto de las variables demográficas sobre la seropositividad., Además, se examinó la asociación entre las características demográficas y el índice de IA del VJC utilizando la prueba de Kruskal–Wallis para las variables continuas y la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas. Para todas las pruebas estadísticas, se estableció el valor de significancia nominal . Por último, se calculó la tasa de seroconversión para los pacientes tratados con natalizumab, durante todo el periodo de seguimiento clínico (desde el valor basal del índice de IA del VJC hasta la última cita registrada).
3. Resultados
se evaluaron un total de 214 pacientes con SM., La indicación para los exámenes de detección fue estratificar el riesgo para los pacientes que estaban a punto de ser o ya tratados con natalizumab u otros tratamientos inmunomoduladores.
la prevalencia global de anticuerpos anti-VJC fue del 45,8% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 37,2% -55,8%). La edad media de todos los pacientes fue de 38,5 años. El porcentaje de pacientes analizados que fueron del sexo femenino fue del 67,3% (Tabla 1). Debido a datos incompletos, cuatro pacientes fueron excluidos de todas las estadísticas y análisis relacionados con la edad.,
la prevalencia de anticuerpos anti-VJC no aumentó significativamente con la edad cuando se trató la edad como variable continua (Edad Media ± SD negativo vs.positivo: 37,7 ± 10,9 vs. 39,6 ± 10,4;). Sin embargo, hubo una diferencia significativa al comparar el grupo etario <de 29 años con el grupo etario de 40-49 años () (Figura 1). Se observó una tasa de seropositividad del 35,6% en el grupo de pacientes <de 29 años y del 36,4% en el grupo de pacientes >de 60 años., La mayor tasa de seropositividad fue documentada en el grupo de pacientes entre 40 y 49 años con 57,4%. La prevalencia de anticuerpos anti-VJC fue mayor en mujeres que en varones (47,9 frente a 41,4%), pero no fue estadísticamente significativa (Figura 1).
(a)
(b)
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la edad media de los pacientes seropositivos con anticuerpos anti-VJC fue de 39,6 años y el 70,4% eran mujeres (Tabla 2). Cuarenta y nueve de los 98 pacientes seropositivos tenían un índice desconocido. La mayoría de los 49 pacientes restantes (75,5%) tenían un índice de anticuerpos alto con IA > 1,5 (Tabla 2); sin embargo, no se encontró asociación significativa entre el índice de anticuerpos y la edad o el sexo (Tabla 3).
en nuestro análisis de subgrupos de 121 pacientes tratados con natalizumab, 14 pacientes (11.,6%) sufrieron seroconversión de negativo a positivo durante todo el seguimiento (seguimiento medio: 3,10 personas-año, seguimiento SD: 1,96 personas-año), lo que corresponde a una tasa de conversión anual del 4,5%. Además, en el mismo período, 5 pacientes (4,1%) se sometieron a seroconversión positiva a negativa y otros 5 pacientes (4,1%) presentaron seroconversión alternativa (Tabla 4). Ningún paciente de nuestra cohorte desarrolló LMP.
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≠información no disponible ya que varios eventos por paciente (seroconversiones alternativas) no permiten asignar un tiempo de seguimiento específico, por lo que el cálculo de una tasa de conversión anual es imposible.
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4., Discusión
Este es el primer estudio en una nueva población de pacientes con EM en Chipre. La prevalencia global de anticuerpos anti-VJC en pacientes con EM en Chipre del 45,8% es una de las más bajas registradas en comparación con estudios previos que evaluaron la seroprevalencia del VJC utilizando el ensayo STRATIFY JCV.
estudios previos reportaron una asociación entre la seropositividad y el aumento de edad y sexo masculino . En esos estudios, la prevalencia de anti-VJC difirió significativamente por país, sin patrón geográfico identificable., Además, la duración o el tipo de enfermedad y el régimen de tratamiento no parecían influir en el estado anti-VJC. En nuestro estudio no se encontró asociación significativa entre edad y sexo. Si bien la variación geográfica de la exposición al VCJ está bien documentada, las razones de la baja prevalencia en Chipre siguen sin estar claras y deben investigarse más a fondo. Además, nuestro análisis de subgrupos de pacientes tratados con natalizumab mostró una tasa anual de seroconversión del 4,5%, que es significativamente menor que la tasa anual notificada en la literatura .
Nuestro estudio tuvo varias limitaciones., El número de pacientes incluidos en nuestro estudio (n = 214) es relativamente pequeño para sacar conclusiones estadísticamente significativas, lo que puede explicar la falta de asociación entre la edad y el sexo que se ha reportado previamente en la literatura. Sin embargo, a partir de 2013, la población de Chipre era de 858,000 con un total de 1700 pacientes con EM ; por lo tanto, mientras que 214 pacientes es una muestra pequeña en números absolutos, se considera representativa de la población de EM de toda la isla.,
nuestro estudio también fue susceptible al sesgo de selección ya que todos nuestros pacientes fueron evaluados para la estratificación de riesgo de anticuerpos contra el VJC antes o durante el tratamiento con (principalmente) natalizumab u otros tratamientos inmunomoduladores y no fueron una muestra aleatoria seleccionada de toda la cohorte chipriota de EM. Sin embargo, no creemos que el sesgo de selección influyera significativamente en los resultados, ya que los estudios previos no revelaron una asociación entre la duración de la enfermedad u otras características clínicas y la prevalencia del VJC .,
aunque nuestra comprensión de la patogénesis de JCV y PML ha crecido considerablemente en los últimos años , todavía hay muchas preguntas sin respuesta y sin duda se necesita más investigación. El estudio meticuloso de la genética del huésped y los factores ambientales en regiones geográficas con diferente seroprevalencia del VJC podría permitir la identificación de posibles factores de riesgo prevenibles asociados a la infección por VJC y, consecuentemente, a la LMP.,
En resumen, la prevalencia de anticuerpos anti-VJC en pacientes con EM en Chipre se encuentra en el extremo inferior del espectro cuando se compara con la prevalencia de la población mundial, pero dentro del rango esperado previamente informado. Se necesita más investigación para identificar las razones de la diferente prevalencia de la VCM en diferentes regiones geográficas, incluida la menor prevalencia en Chipre.