La rosácea Ocular es un trastorno incurable que resulta en una inflamación significativa de los párpados y la superficie ocular,1,2 y los pacientes que sufren de este trastorno tienen un mayor riesgo de dolor, fotofobia, infección y pérdida de la visión.3-7 si bien las estimaciones específicas del número total de pacientes con rosácea ocular varían considerablemente, más de 16 millones de estadounidenses se ven afectados por el acné rosácea,8 y 58-72% de los pacientes con rosácea desarrollan hallazgos oftálmicos.,9
a pesar de la naturaleza relativamente común de la rosácea ocular y sus graves consecuencias potenciales, esta enfermedad sigue siendo difícil de tratar, y la estabilización de la enfermedad sigue siendo difícil.
en este artículo, discutimos nuevas estrategias de tratamiento para el manejo de la rosácea ocular y esbozamos los hallazgos científicos básicos emergentes dirigidos a proporcionar terapias dirigidas y altamente selectivas para esta enfermedad frustrante y común.,
Current Disease Management
nuestra falta de comprensión de los mecanismos moleculares e inmunológicos responsables de la aparición de la rosácea nos obliga a tratar a los pacientes con una serie de estrategias terapéuticas inespecíficas y menos que óptimas para minimizar el daño ocular. Podemos separarlos en tres categorías principales: evitar los desencadenantes, para reducir la exposición de la superficie ocular a la enfermedad; medidas conservadoras para minimizar el daño causado por la rosácea y aliviar los síntomas activos; y terapias para revertir el daño que ya ha ocurrido.,
evitación de los desencadenantes
mientras que la rosácea es una condición inflamatoria persistente, las manifestaciones oftálmicas de este trastorno a menudo se exacerban por múltiples desencadenantes. La ingestión de alcohol, cafeína, chocolate, queso y medicamentos específicos se han relacionado con el empeoramiento de la rosácea7, y se han descrito preparaciones cutáneas astringentes como posibles agentes proinflamatorios.10,11 finalmente,la exposición prolongada a la luz solar, las condiciones climáticas extremas y el estrés físico y emocional pueden inflamar la piel de los pacientes con rosácea.,7 como tal, después del diagnóstico, los pacientes deben ser advertidos de la importancia de estos desencadenantes, y deben evitarlos, según sea necesario, aunque los factores específicos varían de paciente a paciente.
medidas conservadoras
dada la asociación entre la rosácea ocular, la disfunción de la glándula meibomiana (MGD) y la enfermedad de la superficie ocular,12 pacientes con manifestaciones cutáneas de rosácea ocular con frecuencia desarrollan blefaritis grave y posterior sequedad corneal e irritación conjuntival., Convencionalmente, el pilar del cuidado ha sido abordar las manifestaciones de la rosácea ocular subyacente con higiene de los párpados. Específicamente, se aplican compresas calientes a los párpados, con la intención de desatascar las glándulas de Meibomio, mejorar el flujo de salida de su contenido y estabilizar la película lagrimal. El masaje Digital también se puede emplear para liberar el contenido de la glándula meibomiana, y los exfoliantes de párpados se utilizan para eliminar las costras a lo largo de los párpados.13
manejo médico
el manejo médico con agentes tópicos está indicado en casos leves de rosácea ocular con MGD., Con el fin de abordar la sequedad de la superficie ocular inherente a la rosácea ocular, se han utilizado lágrimas artificiales y ungüentos lubricantes para curar defectos en el epitelio corneal. Además, se ha informado que la suplementación nutricional con aceite de pescado y semillas de lino mejora los síntomas de la blefaritis y la enfermedad de las glándulas de Meibomio.13 Además, se ha notificado que la ciclosporina tópica mejora las puntuaciones del índice de enfermedad de la superficie ocular, los patrones de tinción corneal y los niveles de producción de lágrimas.,14 los casos más avanzados de rosácea ocular generalmente requieren terapia oral, aunque los mecanismos de acción de muchos de estos medicamentos son poco claros y a menudo inespecíficos. Varias líneas de evidencia han demostrado niveles elevados de Demodex Folliculorum en la piel de pacientes con rosácea en comparación con controles normales. Mientras que los antibióticos orales siguen siendo el pilar de la atención, considerable controversia rodea la cuestión de si la mejora en la superficie ocular se debe a las propiedades antimicrobianas de estos agentes (i. e., disminución de la flora patógena) o sus utilidades antiinflamatorias y antiangiogénicas. En cualquier caso, la tetraciclina oral (iniciada con 500 mg, dos veces al día durante varias semanas, y luego disminuida gradualmente de manera que se ajuste a la respuesta clínica), la doxiciclina oral (100 mg, una o dos veces al día) o una combinación de una dosis de 30 mg de doxiciclina oral estándar y 10 mg de doxiciclina oral de liberación sostenida han mostrado beneficios significativos en el tratamiento de este trastorno.,9,12,15 sin embargo, estos medicamentos requieren un uso prolongado y están asociados con los riesgos estándar inherentes a la ingestión a largo plazo de antibióticos (incluyendo infección, resistencia a múltiples medicamentos, malestar gastrointestinal, alergia, fotosensibilidad y otros problemas), lo que aumenta la necesidad de terapias sistémicas más específicas que puedan tolerarse durante períodos prolongados.
terapias basadas en láser y luz
Las terapias basadas en láser y Luz han surgido recientemente como posibles alternativas terapéuticas en el manejo de la rosácea cutánea., Dada la capacidad de atacar selectivamente las lesiones vasculares, estas modalidades se han empleado para abordar múltiples lesiones faciales con excelentes resultados. La luz pulsada intensa (IPL) implica la aplicación de longitudes de onda no coherentes de la luz a las regiones afectadas de la piel, mientras que el láser proporciona una sola longitud de onda a la piel. Con cualquiera de las dos modalidades, la energía lumínica es absorbida por la oxihemoglobina y convertida en energía térmica, resultando finalmente en fotocoagulación, lesión térmica y, en última instancia, trombosis.,16
Papageorgiou y los coautores informaron mejoras dramáticas en el eritema, telangiectasias faciales y gravedad clínica después de cuatro tratamientos con LPI.17 de manera similar, Schroeter y colegas documentaron reducciones significativas y duraderas En telangiectasias faciales con el uso de IPL.18 Además, Shim et al. demostró mejoras marcadas en la calidad de vida después del tratamiento con láser de colorante pulsado.19 Sin embargo, el tratamiento de la piel periocular se excluyó específicamente de estos estudios, lo que dificulta la aplicabilidad de estos resultados a la rosácea ocular., Además del riesgo obvio de dañar la retina usando láseres u otras fuentes fuertes de luz, no está claro si este tratamiento afectaría la función de la glándula meibomiana o simplemente reduciría la extensión del eritema sin prevenir el daño corneal. Futuras investigaciones deben explorar la utilidad y seguridad de estas intervenciones en el manejo de la rosácea ocular.,
terapia quirúrgica
Las intervenciones quirúrgicas en la rosácea ocular tienden a centrarse en mejorar la salud de la superficie ocular y prevenir complicaciones o intervenciones para abordar problemas ya existentes, graves, de visión y de amenaza global. Ciertamente, la oclusión puntal puede ser empleada para mejorar la sequedad corneal.9 descrito originalmente por Maskin, el sondeo intraductal de la glándula meibomiana abre manualmente los orificios glandulares cicatrizados, facilitando así la salida del contenido y estabilizando la película lagrimal.,20 un informe reciente documentó mejoras significativas en las puntuaciones de enfermedad de la superficie ocular con el uso de esta técnica en pacientes con rosácea ocular 21,aunque las consecuencias a largo plazo de esta modalidad siguen siendo desconocidas. Con el fin de abordar las complicaciones existentes de la rosácea ocular, chalazia se puede drenar de la manera estándar.9 la enfermedad grave de la superficie ocular que se complica por el adelgazamiento de la córnea puede requerir adhesivos tisulares, trasplantes de membrana amniótica y colgajos conjuntivales,9 mientras que las queratoplastias penetrantes o lamelares pueden utilizarse para reparar perforaciones corneales.,7
futuros tratamientos dirigidos: traducir la ciencia básica en terapia
actualmente, la rosácea ocular es una enfermedad incurable y, a pesar de la naturaleza común de este trastorno, nuestras opciones de tratamiento son limitadas y a menudo ineficaces. De hecho, las terapias potenciales antes mencionadas generalmente se complican por mecanismos indirectos de acción (es decir, los efectos inciertos de los antibióticos en la rosácea ocular) que intentan mejorar la superficie ocular o la interferencia directa con el daño tisular ya existente (es decir, los efectos inciertos de los antibióticos en la rosácea ocular)., sondeo para reparar glándulas cicatrizadas, queratoplastia penetrante para tratar córneas dañadas, etc. Desafortunadamente, ambas variantes de intervenciones terapéuticas no abordan las aberrancias biológicas inmunológicas y moleculares inherentes que finalmente resultan en rosácea ocular, y, en su lugar, simplemente sirven para enmascararlas. Sin embargo, a medida que aumenta nuestro conocimiento de los mecanismos de los que surge la rosácea, los medicamentos existentes se pueden emplear de maneras novedosas y se pueden diseñar nuevos agentes para proporcionar terapias dirigidas altamente selectivas para este trastorno.,
ciertamente, la rosácea se ha asociado con mayores niveles de microorganismos cutáneos.22 varias investigaciones han explorado aberrancias inmunológicas que pueden gobernar las respuestas del huésped al estímulo de la invasión polimicrobial. Específicamente, Yamasaki y los coautores identificaron niveles elevados de una familia de polipéptidos que son específicos de los lisosomas leucocitarios en biopsias cutáneas de rosácea.23 de manera similar, una serie de experimentos posteriores demostraron un enriquecimiento del receptor-2 similar al toll en biopsias de piel de pacientes con rosácea.,24 los receptores toll-like son una familia de proteínas que abarcan membranas que proporcionan vigilancia contra el daño tisular y patógenos invasores, y, tras su detección, inician y coordinan respuestas para eliminar estos patógenos y/o reparar el tejido.25 además, Casas y sus colegas informaron un aumento de la expresión de genes que codifican la interleucina-8 y-1b, el factor de necrosis tumoral-a y los genes relacionados con el inflamasoma (NALP-3 y CASP-1)26 en la piel de pacientes con rosácea en comparación con los controles normales., La interferencia selectiva o la manipulación de estos receptores, polipéptidos y moléculas podrían representar nuevos mecanismos para reducir la inflamación patológica asociada con la rosácea. Sin embargo, la variante ocular de esta enfermedad fue excluida selectivamente de estos estudios, lo que complicó la aplicabilidad de estos fascinantes resultados al manejo de las manifestaciones oftálmicas de la rosácea.
Varios estudios se han centrado en el medio inflamatorio de la película lagrimal. Específicamente, Barton et al., se reportaron enriquecimientos de interleucina-1a, niveles normales del factor de crecimiento epidérmico y la ausencia de necrosisfactor tumoral – a en la película lagrimal de pacientes con rosácea ocular.27 Afonso y coautores observaron que los niveles enriquecidos de gelatinasa b en la película lagrimal de pacientes con rosácea ocular se correlacionaron con elevaciones en la interleucina-1.28 estas anomalías moleculares sugieren que la modulación focal de estas proteínas podría ser una estrategia de tratamiento importante para aliviar los cambios inflamatorios de la rosácea ocular., La rosácea Ocular es, sin embargo, una dolencia cutánea con manifestaciones oftálmicas; la película lagrimal se considera mejor una manifestación de esta enfermedad, lo que significa que las alteraciones moleculares basadas en la lágrima pueden no reflejar los cambios inmunológicos que finalmente resultan en las manifestaciones clínicas de la rosácea ocular. Además, la inflamación es un trastorno complejo que involucra múltiples moléculas y, hasta la fecha, solo se han estudiado unos pocos mediadores individuales. Para abordar estas preocupaciones, recientemente exploramos los cambios moleculares cutáneos de esta enfermedad., Específicamente, se evaluó la concentración de 48 citocinas, quimiocinas y marcadores vasculares individuales en biopsias cutáneas tomadas de pacientes con rosácea ocular y de controles normales. Identificamos cinco moléculas enriquecidas en rosácea ocular en comparación con controles normales: interleucina-1B y -16, factor de células madre, proteína quimiotáctica-1 de monocitos y la monocina inducida por interferón gamma.,29 es importante destacar que la observación de que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos para la abrumadora mayoría de las moléculas que estudiamos sugiere que la rosácea induce cambios selectivos en la dermis afectada., A la luz del hecho de que estas moléculas se enriquecieron (mientras que la mayoría se mantuvo comparable a los niveles encontrados en la piel normal), los agentes biológicos que interfieren con estas moléculas en particular podrían proporcionar una supresión selectiva de la inflamación asociada con la rosácea ocular de una manera altamente dirigida que proporciona solo una interferencia mínima con la inmunología y la función cutáneas normales.
a pesar de estos resultados prometedores, esta investigación produjo algunos hallazgos sorprendentes., Si bien la rosácea se asocia con hiperreactividad vascular30, nuestra investigación sobre la biología molecular de esta enfermedad no demostró ningún enriquecimiento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), argumentando en contra de un aumento de la angiogénesis. En cambio, el patrón de citoquinas observado identificado en la rosácea ocular fue fuertemente sugestivo de una respuesta inmune innata. El sello distintivo de esta respuesta es el receptor toll-like antes mencionado, que sirve para proteger contra la infección., Este aspecto de la inmunología esencialmente proporciona vigilancia contra patógenos invasores y / o daño tisular y, tras la estimulación, en última instancia resulta en una respuesta inespecífica a invasores claros. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que las anomalías vasculares inherentes a la rosácea ocular deben ocurrir a través de mecanismos independientes del VEGF, y que conduciría a la activación vascular en respuesta a la reacción de inmunidad innata., Como resultado, realizamos tinción inmunohistoquímica para el receptor toll-like-4, CD31 (un marcador de todos los vasos sanguíneos), molécula de adhesión intercelular-1 (un marcador de activación endotelial), CD105 (un marcador de angiogénesis y remodelación), integrina-β3 (molécula de adhesión celular de señalización regulada al alza en vasos angiogénicos) en biopsias cutáneas de rosácea ocular y párpados normales. El número total de vasos no difirió entre los dos grupos, lo que sugiere una vez más que la angiogénesis no es un sello distintivo de la rosácea., Se identificaron enriquecimientos estadísticamente significativos de arteriolas positivas a la molécula de adhesión intercelular-1 y CD105 en las biopsias de pacientes con rosácea ocular. Además, el nivel del receptor toll-like-4 se correlacionó con cada marcador vascular de manera estadísticamente significativa.31 la interferencia con estas proteínas vasculares ha surgido con fines terapéuticos en otros estados de la enfermedad32-35, lo que sugiere que los medicamentos ya existentes podrían emplearse de formas novedosas para abordar las anomalías vasculares de la rosácea ocular., Del mismo modo,la modulación de los receptores toll-like se ha empleado para otras dolencias, 35 y podría ser modificada para el manejo de esta enfermedad.
a medida que nuestro conocimiento de los mecanismos biológicos celulares y moleculares que rigen las manifestaciones clínicas de la rosácea ocular se expande, nuevos agentes terapéuticos proporcionarán de manera óptima tratamientos altamente selectivos para esta enfermedad con menos efectos secundarios., Idealmente, las investigaciones sobre este trastorno marcarán el comienzo de una era de intervenciones que tratan las aberrancias bioquímicas inherentes que en última instancia conducen al efecto que este trastorno tiene en la superficie ocular, en lugar de simplemente camuflarlas. En consecuencia, el gran número de pacientes que sufren de rosácea ocular se espera que experimenten alivio de sus consecuencias potencialmente graves.