12 farmacología clínica
12.1 mecanismo de acción
alfuzosina es un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfa1 post-sinápticos, que se encuentran en la próstata, la base de la vejiga, el cuello de la vejiga, la cápsula prostática y la uretra prostática.
12.2 FARMACODINAMIA
los síntomas asociados a la hiperplasia prostática benigna (HPB) como la frecuencia urinaria, nicturia, flujo débil, vacilación y vaciamiento incompleto están relacionados con dos componentes, anatómicos (estáticos) y funcionales (dinámicos)., El componente estático está relacionado con el tamaño de la próstata. El tamaño de la próstata por sí solo no se correlaciona con la gravedad de los síntomas. El componente dinámico es una función del tono del músculo liso en la próstata y su cápsula, el cuello de la vejiga y la base de la vejiga, así como la uretra prostática. El tono del músculo liso es regulado por los receptores alfa-adrenérgicos. Alfuzosina exhibe selectividad para los receptores alfa1-adrenérgicos en el tracto urinario inferior., El bloqueo de estos adrenoreceptores puede causar que el músculo liso en el cuello de la vejiga y la próstata se relaje, lo que resulta en una mejora en el flujo de orina y una reducción en los síntomas de la HPB.
Electrofisiología cardiaca
El efecto de 10 mg y 40 mg de alfuzosina en el intervalo QT se evaluó en un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg), cruzado de 4 vías con una dosis única en 45 sujetos varones sanos de raza blanca de 19 a 45 años de edad. El intervalo QT se midió en el momento del pico de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina., Se eligió la dosis de 40 mg de alfuzosina porque esta dosis alcanza niveles sanguíneos más altos que los alcanzados con la administración concomitante de 400 mg de Uroxatral y ketoconazol. La Tabla 3 resume el efecto sobre el intervalo QT no corregido y el intervalo QT medio corregido (QTc) con diferentes métodos de corrección (Fridericia, métodos de corrección específicos de la población y del sujeto) en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de alfuzosina. No se sabe que ninguna de estas metodologías de corrección sea más válida. El cambio medio de la frecuencia cardíaca asociado con una dosis de 10 mg de alfuzosina en este estudio fue de 5.,2 Latidos / minuto y 5,8 Latidos / minuto con 40 mg de alfuzosina. El cambio en la frecuencia cardíaca con moxifloxacino fue de 2,8 Latidos / minuto.
El efecto QT pareció mayor con 40 mg en comparación con 10 mg de alfuzosina. El efecto de la dosis más alta de alfuzosina (cuatro veces La dosis terapéutica) estudiada no parecía tan grande como el del control activo moxifloxacino a su dosis terapéutica. Este estudio, sin embargo, no fue diseñado para hacer comparaciones estadísticas directas entre los fármacos o los niveles de dosis., No ha habido señales de Torsade de Pointes en la amplia experiencia post-comercialización con alfuzosina fuera de los Estados Unidos.
en un estudio independiente postcomercialización del intervalo QT se evaluó el efecto de la coadministración de 10 mg de alfuzosina con un fármaco con un tamaño de efecto QT similar. En este estudio, el aumento medio del QTcF sustraído a placebo de alfuzosina 10 mg sola fue de 1,9 mseg (IC superior del 95%, 5,5 mseg). La administración concomitante de los dos fármacos mostró un aumento del efecto QT en comparación con cualquiera de los dos fármacos solos. Este aumento del QTcF no fue más que aditivo., Aunque este estudio no fue diseñado para hacer comparaciones estadísticas directas entre fármacos, el aumento del QT con ambos fármacos administrados juntos pareció ser menor que el aumento del QTcF observado con el control positivo moxifloxacino 400 mg. Se desconoce el impacto clínico de estos cambios en el QTc.
12.3 farmacocinética
la farmacocinética de la UROXATRAL se ha evaluado en voluntarios varones adultos sanos después de la administración única y/o múltiple con dosis diarias de 7,5 mg a 30 mg, y en pacientes con HPB a dosis de 7,5 mg a 15 mg.,
absorción
la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos UROXATRALES de 10 mg con alimentos es del 49%. Tras la administración múltiple de 10 mg de UROXATRAL en condiciones de alimentación, el tiempo hasta la concentración máxima es de 8 horas. La Cmax y el AUC0–24 son 13,6 (de = 5,6) ng/mL y 194 (de = 75) ng∙h/mL, respectivamente. La UROXATRAL presenta una cinética lineal tras la administración de dosis únicas y múltiples de hasta 30 mg. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan con la segunda dosis de administración UROXATRAL. Las concentraciones plasmáticas de alfuzosina en estado estacionario son de 1,2 a 1.,6 veces superiores a los observados tras una única administración.
efecto de los alimentos
Como se ilustra en la Figura 1, el grado de absorción es un 50% menor en condiciones de ayuno. Por lo tanto, UROXATRAL debe tomarse inmediatamente después de una comida .,
Figura 1 – media (SEM) de los perfiles de concentración plasmática de alfuzosina tras una única administración de comprimidos UROXATRALES de 10 mg a 8 voluntarios varones sanos de mediana edad en estado de Alimentación y ayuno
distribución
el volumen de distribución tras la administración intravenosa en voluntarios varones sanos de mediana edad fue de 3,2 L / kg. Los resultados de los estudios in vitro indican que la alfuzosina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas (82% a 90%), con unión lineal en un amplio rango de concentraciones (5 a 5.000 ng/mL).,
metabolismo
la alfuzosina se metaboliza ampliamente en el hígado, y sólo el 11% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina. La alfuzosina se metaboliza por tres vías metabólicas: oxidación, O-desmetilación y N-desalquilación. Los metabolitos no son farmacológicamente activos. CYP3A4 es la isoforma principal de la enzima hepática implicada en su metabolismo.
excreción
tras la administración oral de solución de alfuzosina marcada con 14C, la recuperación de la radiactividad después de 7 días (expresada como porcentaje de la dosis administrada) fue del 69% en heces y del 24% en orina., Tras la administración oral de comprimidos UROXATRALES de 10 mg, la semivida de eliminación aparente es de 10 horas.
poblaciones específicas
ancianos: en una evaluación farmacocinética durante los ensayos clínicos de fase 3 en pacientes con HPB, no hubo relación entre las concentraciones plasmáticas máximas de alfuzosina y la edad. Sin embargo, los niveles valle se correlacionaron positivamente con la edad. Las concentraciones en sujetos ≥75 años fueron aproximadamente un 35% mayores que en los menores de 65 años.,
insuficiencia Renal: se compararon los perfiles farmacocinéticos de los comprimidos UROXATRALES de 10 mg en sujetos con función renal normal (CLCR>80 mL/min), insuficiencia leve (CLCR 60 a 80 mL/min), insuficiencia moderada (CLCR 30 a 59 mL/min) e insuficiencia grave (CLCR menos de 30 mL/min). Estas autorizaciones fueron calculadas por la fórmula de Cockcroft-Gault. En comparación con los sujetos con función renal normal, los valores medios de Cmax y AUC aumentaron aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave .,
insuficiencia hepática: no se ha estudiado la farmacocinética de la UROXATRAL en pacientes con insuficiencia hepática leve. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (categorías B y C De Child-Pugh), el aclaramiento plasmático aparente (CL/F) Se redujo a aproximadamente un tercio o un cuarto que se observó en sujetos sanos. Esta reducción en el aclaramiento da lugar a concentraciones plasmáticas de alfuzosina tres a cuatro veces superiores en estos pacientes en comparación con sujetos sanos. Por lo tanto, la UROXATRAL está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave .,
Interacciones medicamentosas
interacciones metabólicas
CYP3A4 es la principal isoforma de la enzima hepática implicada en el metabolismo de la alfuzosina.
inhibidores potentes del CYP3A4
La administración oral repetida de 400 mg / día de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, aumentó la Cmax de alfuzosina en 2,3 veces y la AUClast en 3,2 veces, tras una dosis única de 10 mg de alfuzosina.
en otro estudio, la administración oral repetida de una dosis inferior (200 mg/día) de ketoconazol aumentó la Cmax de alfuzosina en 2,1 veces y la AUClast en 2,5 veces, tras una dosis única de 10 mg de alfusión.,
inhibidores moderados del CYP3A4
Diltiazem: la administración concomitante repetida de 240 mg/día de diltiazem, un inhibidor moderadamente potente del CYP3A4, con 7,5 mg / día (2,5 mg tres veces al día) de alfuzosina (equivalente a la exposición con UROXATRAL) aumentó la Cmax y el AUC0-24 de alfuzosina 1,5 y 1,3 veces, respectivamente. Alfuzosina aumentó la Cmax y el AUC0-12 de diltiazem 1,4 veces., Aunque no se observaron cambios en la presión arterial en este estudio, diltiazem es un medicamento antihipertensivo y la combinación de medicamentos UROXATRALES y antihipertensivos tiene el potencial de causar hipotensión en algunos pacientes .
en microsomas hepáticos humanos, a concentraciones que se alcanzan a la dosis terapéutica, la alfuzosina no inhibió las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4. En cultivos primarios de hepatocitos humanos, la alfuzosina no indujo isoenzimas CYP1A, 2A6 o 3A4.,
otras interacciones
warfarina: la administración de dosis múltiples de una formulación en comprimidos de liberación inmediata de alfuzosina 5 mg dos veces al día durante seis días a seis voluntarios varones sanos no afectó a la respuesta farmacológica a una dosis oral única de 25 mg de warfarina.
digoxina: la administración concomitante repetida de comprimidos UROXATRALES de 10 mg y digoxina 0,25 mg/día durante 7 días no influyó en la farmacocinética en estado estacionario de ninguno de los fármacos.
cimetidina: la administración repetida de 1 g/día de cimetidina aumentó los valores de Cmax y AUC de alfuzosina en un 20%.,
Atenolol: la administración única de 100 mg de atenolol con una dosis única de 2,5 mg de un comprimido de alfuzosina de liberación inmediata en ocho voluntarios varones jóvenes sanos aumentó los valores de Cmax y AUC de alfuzosina en un 28% y un 21%, respectivamente. Alfuzosina aumentó los valores de Cmax y AUC de atenolol en un 26% y 14%, respectivamente. En este estudio, la combinación de alfuzosina con atenolol causó reducciones significativas en la presión arterial media y en la frecuencia cardíaca media. .
hidroclorotiazida: la administración única de 25 mg de hidroclorotiazida no modificó los parámetros farmacocinéticos de alfuzosina., No hubo evidencia de interacción farmacodinámica entre alfuzosina e hidroclorotiazida en los 8 pacientes de este estudio.