Reviewer 1: Itai Yanai, the Technion, Haifa, Israel
en este breve manuscrito, Koonin argumenta que el aspecto más importante del Dogma Central es que prohíbe la traducción inversa. Koonin ha escrito anteriormente en esta revista sobre el problema de la evolución de un mundo de ARN a un sistema de ácido nucleico junto con un sistema de proteínas, ofreciendo el principio antrópico como una solución., Aquí señala que la transición fue de un sistema de información digital a uno analógico. Esta transición se benefició de una amplia gama de variaciones, lo que condujo a una mejor aptitud con el tiempo, sin embargo, también fue acompañada por el costo de evitar en general un flujo bidireccional de información. Este compromiso histórico es ahora un aspecto central de la biología en la Tierra, y Koonin argumenta que por esta razón el Dogma Central debe ser considerado central. Encuentro esta pieza interesante y convincente; parece obvio solo porque ese es el sello distintivo de todas las buenas ideas una vez que se proponen., En particular, estoy muy feliz de ver a Koonin tomar un concepto que fue desarrollado por un biólogo molecular y enmarcarlo en un contexto evolutivo. Me insta a pensar que otros conceptos biológicos centrales se beneficiarían de tal re-encuadre.
respuesta de los autores: estos comentarios reflexivos y constructivos son muy apreciados.
Reviewer 2: Martin Lercher, University of Duesseldorf
el «Dogma Central» de la biología molecular plantea la hipótesis de la imposibilidad de convertir la secuencia de aminoácidos de una proteína en una secuencia de ácidos nucleicos., (Nota bene: me estremezco al tener que escribir «Dogma»en un contexto científico, pero el nombre equivocado se ha quedado. En su artículo, Eugene Koonin argumenta convincentemente que la exclusión de la traducción inversa se debe al hecho de que la estructura «analógica» 3-D de las proteínas no puede revertirse a una secuencia lineal de aminoácidos. Por lo tanto, la información» digital » (=secuencia lineal) se pierde en el plegamiento de proteínas y no se puede recuperar. En retrospectiva, parece sorprendente que este tema no haya recibido más atención anteriormente–el sello distintivo del pensamiento original.,
respuesta de los autores: esta es una excelente manera de resumir la esencia del artículo, y realmente lo aprecio.
solo tengo dos comentarios.,la secuencia general de transiciones es conceptualmente idéntica entre el ARN funcional y las secuencias de aminoácidos: (1) una secuencia lineal en un alfabeto molecular fijo = estructura primaria (denominada «información digital» por Koonin) → (2) emparejamiento entre moléculas específicas = estructura secundaria → (3) plegamiento en una estructura 3-D = estructura terciaria (denominada «información analógica» por Koonin) mientras que las maquinarias celulares son capaces de convertir la estructura 3-D («información analógica») a la secuencia lineal correspondiente («información digital») para el ARN, lo mismo aparentemente no es cierto en el caso de los aminoácidos., Sería interesante reflexionar por qué es eso – ¿es porque las interacciones moleculares entre aminoácidos son órdenes de magnitudes más fuertes, o es porque estas interacciones no siempre son pares? Para entender completamente por qué la transcripción inversa es posible mientras que la traducción inversa no lo es, sería importante entender mejor el fundamental (?) diferencia entre la estructura terciaria del ARN y la estructura terciaria de la proteína.
respuesta de los autores: Este es, de hecho, un tema fundamentalmente importante que se aborda parcialmente en el artículo., En particular, se afirma que » cuando se interrumpe la conformación nativa de una proteína, el resultado es un glóbulo mal plegado, no una cadena unidimensional extendida.»Este es principalmente el caso porque el plegamiento de proteínas en tres dimensiones se basa, principalmente, en interacciones distantes en lugar de locales. En el plegamiento del ARN, las interacciones locales (horquillas) juegan un papel mucho mayor. Por lo tanto, después de ser reversa-transcrita, el ARN dobla bastante fácilmente detrás en la información nativa, así evitando los problemas causados por la acumulación de moléculas mal plegadas, en un contraste agudo a la situación con las proteínas., Además, y quizás aún más importante, el plegamiento de ARN se basa principalmente en las mismas interacciones complementarias entre bases que la síntesis de ARN. En consecuencia, el «Crick Demon», es decir, la transcriptasa inversa, es un dispositivo relativamente simple. El «demonio Anfinsen», la hipotética Maquinaria para la traducción inversa, tendría que ser incomparablemente más complejo. Por lo tanto, no parece haber razones termodinámicas por las que el «demonio Anfinsen» no podría existir, pero las razones biológicas parecen convincentes.
en segundo lugar, encontré la terminología de información «digital» y «analógica» algo confusa., La secuencia lineal de aminoácidos (la información» digital») todavía está presente en la estructura terciaria, y un demonio similar a Maxwell podría caminar a lo largo de esta secuencia para reportarla (que es esencialmente lo que hace la transcriptasa inversa en el caso del ARN). En principio, ninguna información (excepto el uso de codones) se pierde en las transiciones entre las diferentes capas de la estructura. Esto contrasta con, por ej.,, la codificación de la música: la señal digital se pierde irrevocablemente en la conversión a una señal analógica, y las conversiones repetidas entre analógica y digital conducirán a desviaciones crecientes en ambas señales. Por lo tanto, la yuxtaposición digital/analógica puede ser más una analogía que una descripción precisa, y señalar que aumentaría la legibilidad.
respuesta del autor: tengo que estar de acuerdo, la oposición digital vs analógica aquí es más una analogía que una descripción precisa. De hecho, un «demonio Anfinsen» podría existir, en principio, sin ser prohibido por la termodinámica., Sin embargo, como se señaló anteriormente, hay razones biológicas importantes por las que nunca ha evolucionado: i) las acciones de tal demonio causarían estragos en la célula, dejando atrás proteínas mal plegadas, a menos que todo un rebaño de demonios se dedicara a refolding, ii) el demonio tendría que ser extremadamente complejo, al menos tan complejo como el sistema de traducción. Creo que, dado que en Biology Direct, las revisiones y respuestas son parte integral del artículo, estos comentarios servirán para aclarar y aumentar la legibilidad.,
no veo cómo las leyes termodinámicas son principios de exclusión – son aproximaciones para el comportamiento de grandes poblaciones.
respuesta de los autores: aquí tengo que discrepar respetuosamente. Sin lugar a dudas, las leyes de la termodinámica son aproximaciones para el comportamiento de grandes poblaciones, pero eso no impide que sean principios de exclusión. De hecho, prohíben expresamente la existencia de máquinas de movimiento perpetuo de la primera clase (la primera ley) y la segunda clase (la segunda ley).,
revisor 3: Frank Eisenhaber (con Birgit Eisenhaber), Singapore Institute of Bioinformatics
esta revisión es el resultado del esfuerzo conjunto de Birgit Eisenhaber y Frank Eisenhaber. El EM propuesto sobre el dogma central de la biología molecular proporciona una bienvenida re-consideración de la presentación dogmática de la materia en los libros de texto. Fue un placer leer el texto y provocó un ping-pong de discusiones entre nosotros., En primer lugar, es una buena idea poner el dogma central en una fila con las leyes físicas fundamentales de exclusión y conservación y buscar la justificación a nivel físico y no tanto a nivel biológico. La segunda idea de ver el problema en el contexto de la transformación digital-analógica es otro avance intelectual con la necesidad implícita de lectura de cadenas de proteínas completamente desnaturalizadas., Queremos enfatizar el pensamiento adicional de que el camino de regreso de las proteínas a los ácidos nucleicos también está bloqueado por el problema de la no singularidad (Nichteindeutigkeit), la desambiguación de muchas rutas de retorno posibles. Primero, un AA está representado por varios codones. Puede que no difieran en sus valores de traducción, pero afectan a la fidelidad de la expresión tanto en la transcripción como en la traducción. ¿Deben las células aprender a medir la expresión relativa o a amplificar un gen con el reflejo de todos los cambios observados (incluyendo la inclusión en marcos de expresión apropiados)?, Además, puede haber varias isoformas y también mutaciones en el mismo sitio en la misma proteína en la misma celda. ¿Cómo resolver esta ambigüedad, de nuevo encontrando el mutante más frecuente? En tercer lugar, la proteína experimenta muchos PTMs en su tiempo de vida, incluidos aquellos que cambian la secuencia en sí. Más recientemente, la conexión con el gen original se pierde a nivel de la maduración proteolítica y la química que cambia la identidad de AA.
respuesta del autor: esta crítica constructiva e interesante es muy apreciada.