faible taux sérique de bilirubine comme prédicteur indépendant de l’Incidence des accidents vasculaires cérébraux

comme l’AVC est de plus en plus répandu dans les pays développés et en développement, la prévention de l’AVC devient cruciale.1 En Corée, l’avc est la deuxième cause de décès après le cancer.2

Il a été suggéré que la bilirubine n’est pas seulement un produit final de déchets, mais aussi un antioxydant3-5 qui peut protéger contre les maladies associées au stress oxydatif.,6 dans plusieurs études prospectives, une relation inverse a été rapportée entre la bilirubine et les maladies suivantes: les maladies cardiovasculaires (MCV),7,8 les maladies coronariennes,9 l’infarctus du myocarde,10 les cardiopathies ischémiques,11 et la mortalité toutes causes confondues et le cancer chez les hommes12,bien que certaines d’entre elles n’aient pas atteint une signification statistique dans les MCV.12 études transversales ont rapporté des résultats similaires avec une maladie coronarienne,13,14 une maladie vasculaire périphérique,15,16 une épaisseur Intimo-médiale carotidienne,17, 18 et un accident vasculaire cérébral.,19 cette relation inverse entre la bilirubine et les MCV a été confirmée par méta-analyse20,et la bilirubine a été discutée comme cible thérapeutique pour les MCV.5,6

dans une étude transversale récente, il a été démontré que la bilirubine totale et la prévalence de l’AVC ont une association inverse dans les données nationales représentatives dans lesquelles un taux de bilirubine plus élevé était non seulement associé à une prévalence réduite de l’AVC, mais également associé à des résultats favorables de l’AVC.19 cependant, la relation entre la bilirubine et l’AVC n’a pas été entièrement comprise en raison du nombre limité de rapports sur cette question., Les informations telles que les sous-types d’AVC ou divers groupes ethniques sont également limitées.

Par conséquent, nous avons analysé l’association entre les niveaux de bilirubine sérique et l’incidence des accidents ischémiques, hémorragiques et de tous les types d’AVC dans une vaste étude de cohorte prospective en Corée.

matériaux et méthodes

Population de l’étude

la population initiale de l’étude comprenait 122 769 participants qui ont subi des examens de santé dans 2 centres d’examen de santé à Séoul de 1994 à 2001., Parmi les sujets initiaux, sujets avec des données manquantes dans les principales variables (n=15 503), taux d’hémoglobine <10 g/dL ou >20 g/dL (n=1318), antécédents de MCV, accident vasculaire cérébral, cancer, antécédents de maladie rénale ou créatinine sérique >2,0 mg/dL, ou antécédents d’admission (n=10 928) ont été exclus. Parmi les 95 220 participants (53 217 hommes), groupe potentiel du syndrome de Gilbert (bilirubine totale >34.,2 µmol/L , aspartate aminotransférase <80 UI/L, alanine transaminase <80 UI/l, gamma-glutamyl transpeptidase <80 UI/L, et Aucune déclaration antécédents de maladie hépatobiliaire; n=662) et groupe potentiel de maladie hépatobiliaire (bilirubine totale >34,2 µmol/L ou aspartate aminotransférase ≥80 UI/L ou aspartate aminotransférase ≥80 UI/L ou albumine sérique <3.,5 g / dL ou antécédents auto-déclarés positifs de maladie hépatobiliaire; n=15 834) ont également été exclus pour éviter les facteurs de confusion. La définition du groupe potentiel du syndrome de Gilbert a été modifiée par rapport aux travaux précédents.21 le groupe potentiel de maladies hépatobiliaires a été défini selon L’étude américaine NHANES.19 enfin, 78 724 examinateurs de santé (41 054 hommes âgés de 30 à 89 ans) ont été sélectionnés pour les analyses. Le consentement de chaque candidat n’a pas été obtenu spécialement parce que les données ont été recueillies lors d’examens de santé de routine., L’étude a été approuvée par le Conseil D’examen institutionnel de la recherche humaine de L’Université Yonsei.

collecte de données

L’information de base a été obtenue à partir des examens de santé de 1994 à 2001. Chaque participant a rempli des questionnaires systématisés qui comprennent l’habitude de fumer (jamais fumeur, ancien fumeur ou fumeur actuel), l’habitude d’alcool (non buveur ou buveur de toute quantité d’alcool), l’exercice régulier (oui ou non) et d’autres caractéristiques, y compris les antécédents et les médicaments., Le poids, la taille et la pression artérielle des participants ont été mesurés de manière standardisée. L’IMC a été calculé comme le poids en kilogrammes divisé par la taille en mètres carrés. La pression artérielle systolique et diastolique a été mesurée en position assise avec un tensiomètre à mercure ou un manomètre automatique. Des échantillons de sérum frais à jeun ont été analysés pour des tests de laboratoire. La glycémie à jeun, le cholestérol sérique, les tests de la fonction hépatique et les concentrations sériques de bilirubine ont été mesurés par profilage biochimique automatisé (Analyseur Hitachi-7600, Hitachi Ltd)., Les concentrations de bilirubine ont été recueillies en milligrammes par décilitre. La créatinine sérique a été mesurée par une méthode de Jaffe à taux cinétique.

mesure des résultats

Les variables de résultats étaient l’incidence de l’AVC et ses sous-types (ischémique, hémorragique et tous les types d’AVC) tels qu’ils sont consignés dans les dossiers de sortie d’hospitalisation de 1994 à 2007 (durée médiane du suivi, 9,4 ans). Nous avons vérifié ces résultats à partir des données sur les demandes d’assurance maladie de la Société nationale d’assurance maladie et vérifié les cas mortels à partir des données nationales de certification des décès.,22,23 ischémique, hémorragique, et tous les types d’AVC ont été définis selon la Classification internationale des maladies 10e codes de révision: AVC ischémique, I63-I639; AVC hémorragique, I60-I629; et tous les types d’AVC, I60-I699. Pour les personnes ayant>1 événement au cours de la période de suivi, nous n’avons pris en compte que le premier événement dans nos analyses statistiques. La morbidité a été enregistrée selon les codes de la 10e révision de la Classification internationale des maladies de manière normalisée.,22-24 le taux de précision des codes de la Classification internationale des maladies pour les maladies cérébrovasculaires dans les demandes d’assurance médicale pour les hommes en Corée était de 83,0% en 2000.25

analyse statistique

Nous avons classé les concentrations de bilirubine sérique en 4 niveaux: 0 à 10,2, 10,3 à 15,3, 15,4 à 22,1 et 22,2 à 34,2 µmol/L (pour convertir la bilirubine de milligrammes par décilitre en micromoles par litre, multiplier par 17,1)., Le diabète de Type 2 a été défini comme les participants ayant un diagnostic autodéclaré de diabète de type 2 ou les participants ayant une glycémie à jeun ≥126 mg/dL. L’Hypertension est définie comme une pression artérielle systolique d’au moins 140 mm Hg, une pression artérielle diastolique d’au moins 90 mm Hg, ou un auto-déclarés de diagnostic de l’hypertension.

pour examiner les différences de caractéristiques de base des 4 niveaux de bilirubine, L’ANOVA ajustée selon l’âge et le test χ2 ont été utilisés. Les taux d’incidence pour 100 000 personnes-année ont été calculés., Des coefficients de corrélation de Pearson partiels ont été acquis pour déterminer la relation entre la bilirubine transformée en logarithme et d’autres variables avec ajustement pour l’âge. Les concentrations de bilirubine transformées par logarithme ont été utilisées pour obtenir une distribution normale. Les modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour estimer le risque d’incidence d’AVC en fonction des taux sériques de bilirubine. Des analyses brutes (modèle I), ajustées selon l’âge (modèle II) et ajustées multivariables (modèle III) ont été effectuées en tenant compte de la multicollinéarité., Nous avons adopté le modèle multivariable utilisé dans L’étude Framingham offspring7,en plus du GGT, un nouveau facteur de risque de mortalité par maladie cardiovasculaire.26 enfin, les rapports de risque (HR) du modèle III ont été ajustés pour tenir compte de l’âge, du tabagisme (non fumeur, ex-fumeur, fumeur actuel), de l’alcool (Oui ou non), de l’exercice physique (oui ou non), de l’alanine transaminase, du cholestérol total, du diabète de type 2, de l’hypertension et du GGT. Les RH et L’IC à 95% ont été calculés. Toutes les analyses ont été effectuées à L’aide du logiciel statistique SAS version 9.,1 (SAS institute Inc) et effectué séparément pour les hommes et les femmes parce que les taux de fréquence dans les 4 niveaux de bilirubine étaient différents entre les hommes et les femmes (p<0,0001 par test χ2). Tous les tests statistiques étaient recto-verso, et la signification statistique a été déterminée comme P<0,05.

résultats

l’âge moyen des participants à l’étude a diminué à mesure que les taux de bilirubine sérique chez les hommes et les femmes augmentaient (P<0,0001)., Il n’y avait pas de distribution uniforme des caractéristiques générales parmi les 4 niveaux de bilirubine, notamment l’âge, L’IMC, l’alanine transaminase, le cholestérol total et l’habitude de fumer. La GGT et l’hypertension chez les femmes, l’alcool, l’exercice et le diabète de type 2 chez les hommes étaient également associés aux niveaux de bilirubine (Tableau 1). Dans l’analyse de corrélation partielle ajustée en fonction de l’âge, l’aspartate aminotransférase, la pression artérielle systolique, la glycémie à jeun, les triglycérides, les lipoprotéines de haute densité, la créatinine sérique et l’hémoglobine ont également été corrélés avec les concentrations de bilirubine transformée en logarithme (Tableau 2).,

Il y avait une forte multicollinéarité entre l’aspartate aminotransférase, l’alanine transaminase et le GGT, ainsi qu’entre le cholestérol total et les triglycérides. Lorsque nous avons analysé plusieurs modèles alternatifs avec ou sans pression artérielle systolique, glycémie à jeun, GGT, IMC, créatinine, hémoglobine, triglycérides, lipoprotéines de haute densité et rapport cholestérol/lipoprotéines de haute densité19, il n’y avait aucune différence dans les résultats finaux montrant l’association entre les niveaux de bilirubine et l’incidence des accidents vasculaires cérébraux (données non présentées).,

chez les hommes, nous avons observé une tendance protectrice de la bilirubine contre un risque d’AVC hémorragique dans un modèle non ajusté pour le test de tendance (P Pour tendance=0,0151), mais elle a disparu lorsque nous avons ajusté en fonction de l’âge et d’autres variables confondantes (Tableau 3).

chez les femmes, nous avons trouvé des associations significatives entre la bilirubine et l’AVC dans un modèle non ajusté pour l’AVC ischémique (HR, 0,71; IC à 95%, 0,54–0,94 au niveau 3; P Pour tendance=0,0046) et tous les types d’AVC (HR, 0,72; IC à 95%, 0,58–0,89 au niveau 3; P Pour tendance=0,0024)., Dans les modèles ajustés, il n’y avait pas de relation significative restante entre la bilirubine et les différents types d’AVC chez les Femmes (Tableau 4).

Discussion

même après ajustement en fonction de l’âge et d’autres facteurs de risque bien connus, le taux sérique de bilirubine était toujours associé de manière indépendante à l’incidence des accidents ischémiques et de tous les types d’AVC chez les hommes, mais pas chez les femmes. Le résultat de notre étude sur l’AVC coïncide avec les rapports précédents selon lesquels la bilirubine est un prédicteur inverse indépendant des MCV.,

dans des études antérieures, une corrélation en forme de U entre la bilirubine et le risque cardiovasculaire a été décrite9,11 ou suggérée.7,19 dans notre rapport, nous avons divisé les concentrations de bilirubine en 4 niveaux par une plage de concentration contrairement aux études précédentes pour fournir des informations sur ces concentrations. Cependant, nous avons effectué un regroupement alternatif pour vérifier ce problème. Notre analyse utilisant le même regroupement que L’étude Framingham offspring7 a montré une diminution du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique chez les hommes avec des taux de bilirubine plus élevés., Cependant, il n’y avait pas d’association significative entre la bilirubine et le risque de tous les types d’avc chez les hommes. Ce résultat implique la possibilité que la forme en U soit attribuable à l’absence d’analyse pour les sous-types de MCV.

dans notre étude, nous avons présenté chaque HR pour les types d’AVC ischémique, hémorragique et tous les types d’AVC plutôt que pour les MCV totales, et nous avons trouvé quelques différences entre les résultats de l’AVC ischémique et les résultats de l’AVC hémorragique., Une association plus forte de la bilirubine avec le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique qu’avec le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique peut soutenir la propriété antiathérogène de la bilirubine suggérée dans les rapports précédents.19

la bilirubine s’est avérée être un antioxydant naturel.3,4 en tant qu’antioxydant, la bilirubine a démontré une fonction antiathérogénique par l’inhibition de l’oxydation des lipoprotéines de basse densité27,28 ou par l’inhibition de l’activation endothéliale vasculaire, ce qui peut médier les propriétés antiathérogènes de l’hème oxygénase-1.29 le potentiel antiathérogénique de la bilirubine a également été démontré dans des études humaines., L’épaisseur de l’intima-média carotidien, un prédicteur de l’athérosclérose, a augmenté chez les sujets sains présentant de faibles taux de bilirubine non seulement chez les hommes17, mais aussi chez les femmes.18

cependant, dans les études longitudinales de cohorte, l’association entre la bilirubine et la mortalité12 ou entre la bilirubine et la maladie cardiovasculaire 7 n’a pas atteint de signification statistique chez les femmes., La cohorte Framingham Offspring a signalé des associations inverses entre la bilirubine et les maladies cardiovasculaires lorsqu’elle a analysé les MCV non spécifiques aux maladies coronariennes ou aux accidents vasculaires cérébraux chez les hommes mais pas chez les femmes parmi les participants 4276 au cours d’un suivi de 22 ans. La HR ajustée multivariée en fonction du risque de MCV pour le groupe à bilirubine élevée (14,53–17,94 µmol/L) par rapport au groupe le plus faible était de 0,59 (IC à 95%, 0,39–0,89) chez les hommes7,ce qui est comparable à nos résultats (HR, 0,72; IC à 95%, 0,58–0,90) de 15,4 à 22,1 µmol/L pour, Ces différences chez les hommes et les femmes peuvent être attribuables à des facteurs liés au mode de vie, notamment le tabac, l’alcool ou l’alimentation. Les femmes et les hommes ménopausés accumulent des niveaux plus élevés de fer stocké que les jeunes femmes30,et on sait qu’un apport alimentaire élevé en fer hémique est associé à un risque accru de maladie coronarienne.31 Nous ne pouvons exclure un effet potentiel de la charge en fer sur la voie de l’hème oxygénase-1 et de la bilirubine.,29

La définition du sous-groupe hyperbilirubinémique et l’exclusion des patients potentiels atteints d’une maladie hépatique ont été considérées comme une étape clé pour clarifier les associations inverses entre la bilirubine et l’AVC dans les discussions d’autres travaux publiés.32 nous avons modifié les critères d’exclusion de L’étude NHANES: un rapport sur les maladies hépatiques actives, 2 fois plus élevé que la valeur normale de l’alanine transaminase, de la bilirubine >34,2 µmol/L, ou de l’albumine <3,5 mg/dL, et un ajustement pour,19 Nous avons également exclu le groupe potentiel du syndrome de Gilbert parce qu’on sait qu’il avait une prévalence et une incidence plus faibles des maladies coronariennes et qu’il avait des taux de lipoprotéines de haute densité et d’antioxydants plus élevés.6 Cependant, nous n’avons trouvé aucune différence dans le risque d’accident vasculaire cérébral entre le groupe potentiel du syndrome de Gilbert, le groupe potentiel des maladies hépatobiliaires et le groupe d’analyse principal dans notre analyse supplémentaire. Lorsque nous avons calculé les RH sans les exclure (n=95 220), les résultats ne différaient pas de ceux rapportés.

Cette étude présente plusieurs limites., La représentation de nos participants est limitée et les variables du pronostic de l’AVC ou de l’apport alimentaire font défaut. Nous ne pouvons pas non plus exclure un biais de sélection chez nos bénévoles qui ont pu avoir un mode de vie plus sain. La concentration de bilirubine n’a été mesurée qu’une seule fois, mais nous avons pensé que la possibilité de confusion due à une maladie biliaire pourrait être minime, car nous avons exclu les sujets présentant des enzymes hépatiques anormales et ayant des antécédents de maladies hépatobiliaires. Le taux de précision pour les maladies cérébrovasculaires dans les demandes d’assurance médicale pour les hommes a été signalé antérieurement25,mais il y avait peu de données pour les femmes.,

il a été rapporté que parmi les cas de stoke, ≈15% des cas étaient des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, 70% des cas étaient des infarctus cérébraux et 15% des cas étaient des accidents ischémiques transitoires (ait).33 Nous n’avons pas inclus L’ait dans la catégorie tous les types d’AVC parce que les patients atteints d’AIT sont susceptibles d’être omis du dossier d’admission en raison du symptôme léger et transitoire.

notre étude a quelques points forts. Tout d’abord, nous avons analysé une grande population avec des hommes et des femmes. Deuxièmement, nous avons exclu les sujets présentant des maladies hépatobiliaires potentielles ou le syndrome de Gilbert., Troisièmement, les caractéristiques des participants étaient homogènes parce qu’ils appartenaient tous à la classe moyenne urbaine. Enfin, nous avons clarifié le risque spécifique pour les sous-groupes d’AVC, y compris les AVC ischémiques et hémorragiques.

dosage de la Bilirubine est disponible dans de nombreux laboratoires et n’est pas cher. Les résultats de cette vaste étude de cohorte confirment le rôle potentiel de la bilirubine dans la prédiction de l’AVC. Nos résultats suggèrent que la bilirubine sérique pourrait avoir une fonction protectrice contre les accidents vasculaires cérébraux chez les hommes. D’autres études sont nécessaires pour confirmer l’association de la bilirubine de l’avc., Une plus grande taille d’échantillon ou un temps de suivi plus long pourraient avoir détecté des résultats significatifs dans le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique, ainsi que dans le risque de tout type d’accident vasculaire cérébral chez les femmes. La Clarification du seuil protecteur de bilirubine et les essais d’intervention peuvent répondre à la question du potentiel de la bilirubine comme cible thérapeutique pour les MCV.

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