Alhainen Seerumin Bilirubiini Tasolla kuin Itsenäinen Ennustaja Aivohalvauksen Ilmaantuvuus

Koska aivohalvaus on yhä yleisempää sekä kehittyneissä maissa ja kehitysmaissa, ehkäisy aivohalvauksen on tulossa ratkaiseva.1 aivohalvaus on Koreassa toiseksi yleisin kuolinsyy syövän jälkeen.2

on ehdotettu, että bilirubiini ei ole vain jätteen end-tuote, mutta myös antioxidant3–5, joka voi suojautua sairauksia, jotka liittyvät oksidatiivista stressiä.,6 useissa prospektiiviset tutkimukset, käänteinen suhde on raportoitu välillä bilirubiini ja seuraavia sairauksia: sydän-ja verisuonitautien (CVD),7,8 sepelvaltimotauti,9 sydäninfarkti,10 iskeeminen sydänsairaus,11 syy ja ja syövän kuolleisuus miehillä,12 vaikka jotkut niistä ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä in CVD.12 poikkileikkaustutkimuksessa raportoitiin samanlaisia tuloksia sepelvaltimotaudin,13,14 perifeerisen verisuonisairauden,15,16 kaulavaltimon intimaali-mediaalisen paksuuden,17,18 ja aivohalvauksen kanssa.,19 Tämä käänteinen suhde bilirubiini, jotta CVD vahvisti meta-analyysi,20 ja bilirubiini on keskusteltu terapeuttinen tavoite CVD.5,6

viime poikkipinta-tutkimuksessa osoitettiin, että kokonaisbilirubiini ja aivohalvauksen esiintyvyys on käänteinen yhdistyksen edustaja kansalliset tiedot, jossa korkeampi bilirubiini taso ei vain liittyy vähentää aivohalvauksen esiintyvyys mutta liittyy myös suotuisa aivohalvaus tuloksia.19 bilirubiinin ja aivohalvauksen välistä suhdetta ei kuitenkaan ole täysin ymmärretty, koska asiasta on raportoitu vain vähän., Myös tiedot, kuten aivoinfarktin alatyypit tai erilaiset etniset ryhmät, ovat rajallisia.

näin Ollen, olemme analysoineet yhdistyksen välillä seerumin bilirubiini ja ilmaantuvuus iskeeminen, aivoverenvuotoon, ja kaikki vetotyypit suuressa prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa Koreassa.

Materiaalit ja Menetelmät

Tutkimus Väestön

alustavan tutkimuksen populaatio koostui 122 769 osallistujat, jotka tehtiin terveystarkastukset 2 terveystarkastukseen keskukset Soulissa 1994-2001., Joukossa alustavia aiheita, aiheita, joissa puuttuvat tiedot merkittäviä muuttujia (n=15 503), hemoglobiini <10 g/dL tai >20 g/dL (n=1318), aiemmin ollut CVD, aivoverenkiertohäiriö, syöpä, historia munuaissairaus tai seerumin kreatiniini >2.0 mg/dL, tai aiemmin ollut pääsymaksu (n=10 928) jätettiin pois. Niistä 95 220 (53 217 miehet) osallistujat, mahdolliset Gilbert syndrooma-ryhmä (kokonaisbilirubiini >34.,2 µmol/L , asat-arvon nousu <80 IU/L, alaniini transaminaasi <80 IU/L, gamma-glutamiinihappotranspeptidaasi transpeptidase <80 IU/L, ja ei itse ilmoitettu historia hepatobiliaarinen sairaus; n=662) ja mahdolliset hepatobiliaarinen tauti ryhmä (kokonaisbilirubiini >34.2 µmol/L tai asat-arvon nousu ≥80 IU/L tai asat-arvon nousu ≥80 IU/L tai seerumin albumiini <3.,Myös 5 g/dL tai positiivinen, itse ilmoitettu hepatobiliaarinen sairaus; n=15 834) suljettiin pois sekoittavien tekijöiden välttämiseksi. Potentiaalisen Gilbertin syndroomaryhmän määritelmää muutettiin aiemmista teoksista.21 mahdollinen hepatobiliaarinen tautiryhmä määriteltiin yhdysvaltalaisen NHANES-tutkimuksen mukaan.Analyyseihin valittiin lopulta 78 724 terveystarkastajaa (41 054 miestä, iältään 30-89-vuotiaita). Suostumusta jokaiselta tutkijalta ei erityisesti saatu, koska tiedot kerättiin rutiininomaisista terveystarkastuksista., Tutkimuksen hyväksyi Yonsein yliopiston Institutional review board of human research.

Tietojen Kerääminen

Lähtötilanteen tiedot on saatu terveyden tutkimukset vuosina 1994-2001. Jokainen osallistuja valmistunut systematisointi kyselylomakkeet, jotka sisältävät tupakointi (ei koskaan tupakoitsija, ex tupakoitsija, tai nykyinen tupakoitsija), alkoholi tapana (nondrinker tai juomari tahansa määrä alkoholia), säännöllinen liikunta (kyllä tai ei), ja muut ominaisuudet, mukaan lukien historia ja mitään lääkitystä., Osallistujien painot, korkeudet ja verenpaine mitattiin standardoidusti. Painoindeksi laskettiin kilogrammoina jaettuna korkeuden mukaan neliömetreinä. Systolinen ja diastolinen verenpaine mitattiin istuma-asennossa, jossa elohopea verenpainemittari tai automaattinen painemittari. Tuoreet paastoseeruminäytteet analysoitiin laboratoriokokeita varten. Paasto veren glukoosipitoisuutta, seerumin kolesterolia, maksan toimintakokeet, seerumin bilirubiini-pitoisuudet mitattiin automaattinen biokemiallisten profilointi (Hitachi-7600-analysaattori, Hitachi Ltd)., Bilirubiinipitoisuudet kerättiin milligrammoina desilitraa kohti. Seerumin kreatiniini mitattiin kineettisellä Jaffe-menetelmällä.

Mittaus Tulos

tulosmuuttujat olivat esiintyvyys aivohalvaus ja sen alatyyppejä (iskeeminen, aivoverenvuotoon, ja kaikki vetotyypit) on kirjattu sisään sairaalaan vastuuvapauden kirjaa vuosina 1994-2007 (seuranta-ajan mediaani, 9.4 vuotta). Varmistimme nämä tulokset sairausvakuutuksen korvaustiedoista National Health Insurance Corporationilta ja tarkistimme kuolemaan johtaneet tapaukset national death certification-tiedoista.,22,23 Iskeeminen, aivoverenvuotoon, ja kaikki vetotyypit määriteltiin Kansainvälisen tautiluokituksen 10. Tarkistuksen koodit: iskeeminen aivohalvaus, I63-I639; hemorraginen aivohalvaus, I60-I629; ja kaikki vetotyypit, I60-I699. Niille henkilöille, jossa >1 tapahtuman aikana seuranta-ajan, meidän pitää vain ensimmäinen tapahtuma meidän tilastollisia analyysejä. Sairastuvuus oli kirjattu Kansainvälisen tautiluokituksen 10. Tarkistuksen koodit standardoitu tavalla.,22-24 tarkkuus oli Kansainvälisen tautiluokituksen koodit aivoverenkierron sairauksista lääketieteen vakuutuskorvaukset miesten Koreassa oli ilmoitettu 83.0% vuonna 2000.25

Tilastollinen Analyysi

on luokiteltu pitoisuudet seerumin bilirubiini osaksi 4 tasoa: 0 10.2, 10.3, jotta 15.3, 15.4 to 22.1 ja 22.2 että 34.2 µmol/L (muuntaa bilirubiini milligrammaa desilitraa kohden, jotta mikromoolia litrassa, kerrotaan 17.1)., Tyypin 2 diabetes määriteltiin osallistujiksi, joilla oli itse ilmoitettu tyypin 2 diabeteksen diagnoosi, tai osallistujiksi, joiden paastoverensokeriarvo oli ≥126 mg/dL. Korkea verenpaine on määritelty systolinen verenpaine vähintään 140 mmhg, diastolinen verenpaine vähintään 90 mmhg, tai itse-raportoitu diagnoosi korkea verenpaine.

bilirubiinipitoisuuksien lähtötilanteen ominaisuuksien erojen tutkimiseksi käytettiin iän mukaan säädettyä ANOVA-ja χ2-testiä. Ilmaantuvuusluvut 100 000 henkilötyövuotta kohti laskettiin., Osittaisia Pearson-korrelaatiokertoimia hankittiin log-transformoidun bilirubiinin ja muiden muuttujien välisen suhteen määrittämiseksi iän mukaan. Normaalijakauman saavuttamiseksi käytettiin Log-transformoituja bilirubiinipitoisuuksia. Coxin verrannollisia vaaramalleja käytettiin aivohalvauksen riskin arvioimiseksi seerumin bilirubiiniarvojen mukaan. Raakaöljyn (malli I), ikävakioitu (malli II), ja monimuuttuja-oikaistu (malli III) analyysit suoritettiin vastikkeena multicollinearity., Hyväksyimme monimuuttuja malli käyttää Framingham jälkeläisiä tutkimus,7 lisäksi GGT, uusi riskitekijä sydän-ja verisuonitautien kuolleisuuteen.26 Lopuksi, hazard ratio (HR) malli III oikaistiin ikä, tupakointi (tupakoimaton, entinen tupakoitsija nykyinen tupakoitsija), alkoholi (kyllä tai ei), liikunta (kyllä tai ei), alaniini transaminaasi, yhteensä kolesteroli, tyypin 2 diabetes, kohonnut verenpaine, ja GGT. Riskisuhde ja 95%: n luottamusväli laskettiin. Kaikki analyysit tehtiin SAS statistical software version 9 avulla.,1 (SAS institute Inc.) ja suoritetaan erikseen miehille ja naisille, koska taajuus hinnat vuonna 4 bilirubiinipitoisuudet olivat eri miesten ja naisten välillä (P<0.0001 mukaan χ2-testi). Kaikki tilastolliset testit olivat 2-puolinen, ja tilastollinen merkitsevyys määritettiin P<0.05.

Tuloksia

keski-ikä tutkimuksen osallistujat laski seerumin bilirubiini sekä miesten ja naisten lisääntynyt (P<0.0001)., Ei ollut tasaisen yleiset ominaisuudet joukossa 4 bilirubiini, johon sisältyi ikä, BMI, alaniini transaminaasi, yhteensä kolesteroli ja tupakointi. Miesten GGT ja kohonnut verenpaine, alkoholi, liikunta ja tyypin 2 diabetes liittyivät myös bilirubiinipitoisuuksiin (Taulukko 1). Ikä-oikaistu osittainen korrelaatio analyysi, aspartaattiaminotransferaasi, systolinen verenpaine, paastoverensokeri, triglyseridien, hdl -, seerumin kreatiniini ja hemoglobiini olivat myös korreloi log-muuntaa bilirubiini-pitoisuudet (Taulukko 2).,

aspartaattiaminotransferaasin, alaniinitransaminaasin ja GGT: n sekä kokonaiskolesterolin ja triglyseridin välillä oli voimakas monivärisyys. Kun analysoimme useita vaihtoehtoisia malleja kanssa tai ilman systolinen verenpaine, paastoverensokeri, GGT, BMI, kreatiniini, hemoglobiini, triglyseridien, hdl -, ja kolesteroli/hdl-suhde,19 ei ollut eroa lopulliset tulokset osoittavat yhdistyksen välillä bilirubiini ja aivohalvauksen ilmaantuvuus (tiedot eivät ole näkyvissä).,

miesten näimme suojaava trendi bilirubiini vastaan riskiä aivoverenvuotoon aivohalvaus on vakioimaton malli trendi-testi (P trend=0.0151), mutta se katosi, kun me oikaistu iän ja muita sekoittavia muuttujia (Taulukko 3).

naisten, löysimme merkittäviä yhdistysten välillä bilirubiini ja aivohalvaus on vakioimaton malli iskeeminen aivohalvaus (HR 0.71, 95%: N LUOTTAMUSVÄLI 0.54–0.94 taso 3; P trend=0.0046) ja kaikki vetotyypit (HR 0.72; 95% LUOTTAMUSVÄLI 0.58–0.89 taso 3; P trend=0.0024)., Korjatuissa malleissa bilirubiinin ja erilaisten aivohalvaustyyppien välillä ei ollut enää merkittävää yhteyttä naisilla (taulukko 4).

Keskustelua

Vaikka säätämisen jälkeen ikä ja muut tunnetut riskitekijät, seerumin bilirubiini taso silti oli itsenäisesti liittyy esiintyvyys iskeeminen ja kaikki vetotyypit annoksesta riippuvaa miehillä, mutta ei naisilla. Tulos tutkimuksemme aivohalvaus on yhteneväinen aiempien raporttien että bilirubiini on itsenäinen käänteinen predictor for CVD.,

aiemmissa tutkimuksissa, U-muoto korrelaatio bilirubiini ja sydän-ja verisuonitautien riski oli described9,11 tai ehdotettu.7,19 raportissamme jaoimme bilirubiinipitoisuudet 4 tasolle pitoisuusalueella, toisin kuin aiemmissa tutkimuksissa, saadaksemme tietoa näistä pitoisuuksista. Teimme kuitenkin vaihtoehtoisen ryhmittelyn tarkistaaksemme tämän ongelman. Meidän analyysi käyttämällä samaa ryhmittelyä kuin Framingham jälkeläisiä study7 osoitti vähentynyt riski iskeemisen aivohalvauksen korkeampi bilirubiini miehillä., Bilirubiinin ja kaikkien aivohalvaustyyppien riskin välillä ei kuitenkaan ollut merkittävää yhteyttä miehillä. Tämä tulos viittaa mahdollisuuteen, että U-muoto johtui CVD: n alatyyppejä koskevan analyysin puutteesta.

tutkimuksessamme esitimme jokaisen HR-iskeeminen, aivoverenvuotoon, ja kaikki vetotyypit sijaan yhteensä CVD, ja havaitsi joitakin eroja, tulokset iskeeminen aivohalvaus ja tulokset aivoverenvuotoon aivohalvaus., Vahvempi yhdistys bilirubiini riski iskeemisen aivohalvauksen kuin riski aivoverenvuotoon aivohalvaus voi tukea antiatherogenic kiinteistön bilirubiini ehdotti aiemmissa raporteissa.19

bilirubiinin on osoitettu olevan luonnollinen antioksidantti.3,4 antioksidanttina, bilirubiini osoittanut antiatherogenic toiminnon kautta estämällä ldl-oxidation27,28 tai esto verisuonten endoteelin aktivointi, joka voi välittää antiatherogenic ominaisuuksia hemioksigenaasi-1.29 antiatherogenic potentiaalia bilirubiini oli myös esitetty ihmisen tutkimuksia., Kaulavaltimon intima-media paksuus, joka on ateroskleroosin ennustaja, kasvoi terveillä koehenkilöillä, joilla oli alhainen bilirubiinipitoisuus paitsi miehillä17, myös naisilla.18.

Kuitenkin, pitkittäis-kohorttitutkimukset, yhdistyksen välillä bilirubiini ja mortality12 välillä tai bilirubiini ja sydän-disease7 ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä naisilla., The Framingham Jälkeläisiä Kohortti todettu käänteinen yhdistysten välillä bilirubiini ja sydän-ja verisuonitautien, kun he analysoivat CVD ole erityisiä sepelvaltimotaudin tai aivohalvauksen miehillä, mutta ei naisilla keskuudessa 4276 osallistujien 22-vuoden seuranta-up. Monimuuttuja-oikaistu HR riski CVD korkeampi bilirubiini ryhmä (14.53–17.94 µmol/L) verrattuna pienin ryhmä oli 0.59 (95% LUOTTAMUSVÄLI 0.39–0.89) miehillä,7 joka on verrattavissa meidän tulokset (HR 0.72; 95% LUOTTAMUSVÄLI 0.58–0.90) 15,4 22,1 µmol/L iskeeminen aivohalvaus., Nämä erot miehillä ja naisilla voivat johtua elintapatekijöistä, kuten tupakasta, alkoholista tai ruokavaliosta. Postmenopausaalisilla naisten ja miesten kerääntyä korkeampi varastoida rautaa kuin nuoret naiset,30 ja korkea ravinnon hemin rauta on tunnettu liittyy suurentunut sepelvaltimotaudin riski.31 emme voi sulkea pois rautakuorman mahdollista vaikutusta Hemi-oksygenaasi-1: een ja bilirubiinireittiin.,29

Määrittely hyperbilirubinemic alaryhmä, ja lukuun ottamatta mahdollisia maksasairaus potilailla oli huomautti niin tärkeä askel selventää käänteinen yhdistysten välillä bilirubiini ja aivohalvauksen keskustelut muiden julkaistujen teosten.32 Me muutettu syrjäytymisen kriteerit NHANES-tutkimus: kertomuksen aktiiviset maksasairaudet, 2-kertaa suurempi kuin normaali arvo alaniini transaminaasi -, bilirubiini >34.2 µmol/L, tai albumiini <3,5 mg/dL, ja säätö alkoholin nauttiminen.,19 myös sulkea pois mahdolliset Gilbert syndrooma-ryhmä, koska se on ollut tiedossa, että heillä oli pienempi esiintyvyys ja ilmaantuvuus sydän-ja verisuonitauti ja oli korkeampi hdl-ja antioksidantti tasoa.6 Kuitenkin, emme löytäneet mitään eroa aivohalvauksen riskiä joukossa potentiaalisia Gilbert syndrooma-ryhmä, mahdollinen hepatobiliaarinen tauti ryhmä, ja tärkein analyysi ryhmä meidän tiedostojen analyysi. Kun laskimme HR: n jättämättä niitä pois (n=95 220), tulokset eivät poikenneet ilmoitetusta.

tällä tutkimuksella on useita rajoituksia., Osallistujiemme edustus on rajallinen ja aivohalvauksen ennusteen tai ravinnon saannin muuttujat puuttuvat. Emme voi myöskään sulkea pois valinnanvapautta vapaaehtoisiltamme, joilla on saattanut olla terveellisemmät elämäntavat. Bilirubiinin pitoisuus oli mitattu vain kerran, mutta ajattelimme, että mahdollisuus sekoit tavista tekijöistä alkaen sappiteiden sairaus voi olla minimaalinen, koska me sulkea pois potilailla, joilla oli poikkeavia maksa-entsyymit ja historia maksa sairauksia. Tarkkuus korko aivoverenkierron sairauksista lääketieteen vakuutuskorvaukset miehillä oli todettu aiemmin,25, mutta siellä oli rajalliset tiedot naisille.,

– Se oli ilmoittanut, että joukossa stoke tapauksissa ≈15% tapauksista oli hemorraginen aivohalvaus, 70% tapauksista olivat aivoinfarkti, ja 15% tapauksista kyseessä oli ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA).33 Meillä ei sisältänyt TIA kaikki vetotyypit luokkaan, koska TIA-potilaat ovat todennäköisesti jäänyt pois ottamista tallentaa, koska lievä, ohimenevä oire.

tutkimuksessamme on muutamia vahvuuksia. Ensin analysoimme suuren väestön, jossa oli miehiä ja naisia. Toiseksi suljimme pois potilaat, joilla on mahdollisesti hepatobiliaarinen sairaus tai Gilbertin oireyhtymä., Kolmanneksi osallistujien ominaisuudet olivat homogeeniset, koska he olivat kaikki urbaania keskiluokkaa. Lopuksi selvitimme erityistä riskiä aivohalvauksen alaryhmissä, mukaan lukien iskeeminen ja hemorraginen aivohalvaus.

Bilirubiinimääritys on saatavilla monissa laboratorioissa, eikä se ole kallista. Tämän suuren kohorttitutkimuksen tulokset tukevat bilirubiinin mahdollista roolia aivohalvauksen ennustamisessa. Löydöksemme viittaavat siihen, että seerumin bilirubiinilla saattaa olla jokin suojaava vaikutus aivoinfarktia vastaan miehillä. Lisätutkimuksia tarvitaan bilirubiinin ja aivohalvauksen yhteyden vahvistamiseksi., Suurempi otoskoko tai pidempi seuranta-aika olisi voinut havaita merkittäviä havaintoja riskiä aivoverenvuotoon aivohalvaus, sekä riskiä tahansa aivohalvaus naisilla. Selvennys suojaava bilirubiini cut-off-tasolla ja interventio tutkimuksissa voi vastata kysymykseen, mahdollisuudet bilirubiini kuin terapeuttinen tavoite CVD.

Alaviitteet