OMIM Merkintä – # 194190 – WOLF-HIRSCHHORN-OIREYHTYMÄ; WHS

TEKSTI

useita-merkki (#) käytetään tämän merkinnän, koska Wolf-Hirschhorn-oireyhtymä (WHS) on yhtenäinen geenin deleetio-oireyhtymä liittyy hemizygous poistetaan kromosomi 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn-oireyhtymä on synnynnäinen epämuodostuma oireyhtymä ominaista pre – ja postnataalista kasvun puute, kehitysvammaisuuden muuttujan tutkinto, ominaisuus kallon ja kasvojen piirteet (”kreikkalainen soturi kypärä” ulkonäköä nenä, korkea otsa, näkyvä glabella, hypertelorism, korkea-kaareva kulmakarvat, ulkonevat silmät, epicanthal taittuu, lyhyt philtrum, erillinen suu downturned kulmat, ja micrognathia), ja kouristuskohtauksia (Battaglia ym., 2008).,

Wolf-Hirschhorn-oireyhtymä on ominaista vakava kasvun hidastumista ja henkistä vika, pienipäisyys, ”kreikkalainen kypärä” kasvot, ja sulkeminen vikoja (huuli tai kitalaki, coloboma silmän ja sydämen väliseinän viat) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf ym., 1965).

2 henkisesti jälkeenjäänyttä sisarta ja 2 muuta toisiinsa liittymätöntä potilasta (1 Mies, 1 nainen), Pitt ym. (1984) raportoi näennäisesti erottuva oireyhtymä: kohdunsisäinen kasvun hidastuminen myöhemmin lyhytkasvuisuus, ja epätavallinen, ominainen facies., Lyhyt ylähuuli, näkyvä ja vinot silmät, telecanthus, leveä suu, ja pienipäisyys oli kuvattu. Donnai (1986) ja Oorthuys ja Bleeker-Wagemakers (1989), joka on kuvattu yhdellä vastaavia tapauksia. Lizcano-Gil ym. (1995) kuvaili samantapaista tapausta, jota silloin kutsuttiin ”Pitt-Rogers-Danksin syndroomaksi (PRDS)” tai ”Pittin syndroomaksi”, jolla oli Optiikan surkastumisen lisäominaisuus. Isä oli 37-vuotias, mikä sai Lizcano-Gilin et al. (1995) ehdottaa uutta dominanttimutaatiota, jolla on isällinen ikävaikutus. Clemens ym., (1995, 1996) on kuvattu potilaan arvellaan Pitt oireyhtymä, jolle fluoresenssi in situ hybridisaatio-analyysi käyttäen D4S96 koetin tiettyä WHS-alueella 4p16.3 paljasti microdeletion 20 20 metafaasissa solujen testattu. Donnai (1996) ja Lindeman-Kusse ym. (1996) löydettiin myös 4p16.3 mikrodeleetit 4: llä potilaalla, joilla oli aiemmin todettu Pittin oireyhtymä. Lisäksi 2 sisarta, joista Pitt ym kertoi alun perin. (1984) osoittivat, 46,XX,-4 +der 4 t(4;8)(p16.3;p23.1) pat. Vaikka Donnai (1996) ja Zollino et al., (1996) totesi, että 4p poistoja ei ollut osoitettu kaikissa tapauksissa Pitt oireyhtymä, mahdollisuus jäi, että näissä tapauksissa oli pieni poistot sisällä kriittinen WHS alueella.

Wittwer et al. (1996) raportoivat perhe, jossa 3 urosta sukua kuin serkukset kautta harjoittaja sisaret olivat ajatus on uusi X-sidoksissa kehitysvammaisuus-oireyhtymä., Tyypilliset ominaisuudet olivat synnytystä ja vakava synnytyksen jälkeinen kasvun hidastuminen, sokeus johtuu mikroftalmia tai näköhermon surkastuminen, keskivaikea tai vaikea kuulonalenema, dysmorphic ominaisuuksia, epilepsia ja vaikea kehitysvammaisuus kanssa ilman puhetta. Lisäksi havaittiin urogenitaalisia poikkeamia, suoliston kiertymistä ja keuhkojen epänormaalia segmentoitumista. Wieland ym. (2003) tutustui uudelleen tähän perheeseen ja totesi, että oli myös tyypillisiä luustomuutoksia. 1 potilas, radiologinen tutkimus osoitti dysplastiset leesiot proksimaalinen reisiluu ja nikamat., Nämä vauriot olivat progressiivisia, ja niiden oletettiin olevan läsnä toisella potilaalla, koska osteokondrooman kaltaiset muutokset mainittiin kliinisissä raporteissa. Potilaat eivät koskaan saavuttaneet kävelyä. Heillä oli myös varhaislapsuudessa valkoiset hiukset, jotka olivat ristiriidassa sukulaistensa hiusvärin kanssa. Haplotyyppi analyysi ja tutkimuksen mikrosatelliitti ja EST markkereita ehdotti sairaus locus alueella Xp22, mutta mitään todisteita poistetaan osoitus vierekkäisiä geenin deleetio-oireyhtymä oli löytynyt., Kliininen ja geneettinen uudelleenarviointi 2 elävä vaikuttaa sisaruksiin tässä perheessä, Wieland et al. (2014) totesi, että aiemmin wittwerin oireyhtymäksi kutsuttu häiriö on Wolf-Hirschhornin oireyhtymän muunnos (KS.sytogenetiikka).

Kant et al. (1997) tutki Lindeman-kussen ym.raportoimia Pittin oireyhtymää sairastavia potilaita. (1996) ja Oorthuys ja Bleeker-Wagemakers (1989) sekä lisää potilaan. He osoittivat, että kussakin tapauksessa oli poistamista 4p16, että päällekkäin ja ulottaa WHS kriittinen alue kumpaankin suuntaan., Minimaalinen poistetun alueen näissä 4 potilasta ulottui D4S126, että telomeeri, jossa suurin poistaminen on D4S394, että telomeeri. Tutkimuksen tuloksena Kant ym. (1997) piti todennäköisenä, että Pittin ja Wolf-Hirschhornin oireyhtymät johtuvat poistosta samalla alueella 4p16.

Wright et al. (1998) tulivat samaan johtopäätökseen analyysi potilaan kanssa WHS ja 2 potilaat, joilla on PRDS. He analysoivat potilaat molekyylitasolla käyttäen useita kosmideja 4,5 Mb: n alueella 4p16.3., He havaitsivat, että 2 oireyhtymään liittyvät molekyylivirheet osoittavat huomattavaa päällekkäisyyttä. He päättelivät, että 2 ehtoja tulos ei ole samanlainen, jos ei sama, geneettisten segmenttien ja ehdotti, että kliinisiä eroja niiden välillä on todennäköisesti seurausta alleeliset vaihtelua jäljellä homolog. Battaglia ja Carey (1998) väittivät myös, että Pitt-Rogers-Danks oireyhtymä on olennaisesti sama kuin Wolf-Hirschhorn-oireyhtymä, eli 4p poistaminen oireyhtymä. Wright ym., (1999) puolusti edelleen päätelmää, jonka mukaan WHS ja PRDS edustavat yksittäisen häiriön kliinistä vaihtelua. He päättelivät, että WHS ja PRDS ei enää tulisi tarkastella erikseen, mutta sen sijaan nimitystä WHS (alkuperäinen nimi). Potilaiden ennuste määräytyy oireiden vaihteluvälin ja vaikeusasteen mukaan yksittäisissä tapauksissa.

Battaglia et al. (1999) arvioitiin 15 potilasta, joilla oli 4P – oireyhtymä (12 naista, 3 miestä) 3 keskuksessa. Jatkotoimet kestivät 16 vuotta 4 tapauksessa., Kolmetoista tapauksissa havaittiin sytogenetiikka (säännöllinen G-ryhmittelyä 10; korkean resoluution ryhmittelyä 3), kun taas loput 2 vaaditaan fluoresenssi in situ hybridisaatio. 15 potilaat, 5 (33.3%) oli sydän-vaurioita; 7 (47%) oli orofacial suulakihalkioita; 13 (87%) oli takavarikko häiriö, joka yleensä häviää iän myötä; ja kaikki 15 oli vakava/syvällinen kehityksen hidastumista. Eräällä italialaisella potilaalla oli sensorineuraalinen kuurous ja 1 Utahilaispotilaalla oikea halkaistu käsi., Huomaa, 2 Utah potilaat pystyivät kävelemään tuen kanssa (4-ja 12-vuotiaita, vastaavasti), kun taas 3 Italian potilaiden ja 1 Utah potilas pystyivät kävelemään ilman apua (4, 5, 5 vuotta 9 kuukautta, ja 7-vuotiaita, vastaavasti). Kolmesta italialaispotilaasta kaksi saavutti myös sulkijalihaksen hallinnan päivällä. Kahdeksalla potilaalla, jotka saivat serial electroencephalogram-tutkimuksia, havaittiin melko selviä poikkeavuuksia, jotka yleensä kestivät kohtauksia. Seurantajakson aikana havaittiin kaikissa tapauksissa hidasta, mutta jatkuvaa kehitystä.

Shannon et al., (2001) raportoi tutkimuksesta, joka koski 159 WHS-tapausta. 146 tapauksissa, joissa se oli mahdollista kerätä tila, 96 olivat elossa, 37 oli kuollut, ja 13 oli havaittu synnytystä diagnostisia testejä. Kirjoittajat arvioivat syntyvyyden olevan vähintään yksi 95 896: sta. Raakaöljyn lapsikuolleisuus oli 23 132 (17%), ja 2 ensimmäisen elinvuoden kuolleisuus oli 28 132 (21%). Tapauksissa, joissa suuri de novo poistot (proksimaalinen ja myös p15.2) olivat todennäköisemmin kuollut kuin ne, joilla on pienemmät poistot (odds ratio = 5.7; 95% luottamusväli 1,7-19.9)., De novo-poistojen ja translokaatioiden eloonjäämiskäyrien vertailu ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää eroa. Shannon ym. (2001) totesivat, että kuolleisuus WHS oli pienempi kuin aiemmin raportoitu ja se oli tilastollisesti merkitsevä suhde poistaminen, kokoa ja yleinen kuoleman riski de novo poistaminen tapauksissa.

puhelintutkimuksella 27 aikuista, joiden WHS oli iältään 17-40-vuotias, ja heidän vanhempansa, Worthington ym. (2008) todettiin, että useimmat potilaat olivat lopettaneet kohtauksia lapsuudessa., Kohtausta ei ollut esiintynyt 3 vuoden aikana 18: sta (66%) potilaasta, ja viimeisen kohtauksen keski-ikä oli 11,3 vuotta. Lisäksi monet vanhemmat kommentoivat, että kohtauksia laukaisi kuume. Worthington ym. (2008) totesi, että näillä löydöksillä voi olla merkitystä geneettisessä neuvonnassa.

Verbrugge et al. (2009) raportoi 2 liity potilailla, joilla on geneettisesti varmistettu WHS liittyy kasvun hidastumista, kallon ja kasvojen epämuodostumia, sydän vikoja, ja muita poikkeavuuksia. Magneettikuvauksessa todettiin molemmilta potilailta nivelletty selkäydin., Kirjallisuuskatsaus 22 raportit aivokuvantamisen tulokset WHS osoittivat, että yleisimmät löydökset olivat corpus callosum poikkeavuuksia (71%), polttoväli valkean aineen signaalin poikkeavuuksia (46%), sivusuunnassa ja kolmannen kammion laajentuminen (42%), valkoisen aineen tilavuus vähennykset (42%), ja periventrikulaarinen kystat (29%). Periventrikulaarinen kystat olivat yhteydessä ensimmäisen elinvuoden, mutta sitten ilmestyi sulake etuosan sarvet aikana myöhään lapsenkengissä laajentumisen etuosan sarvet.

sikiödiagnostiikkaa

Tachdjian et al., (1992) kuvattu raskausdiagnoosi 5 tapauksessa WHS tutkittu, koska vaikea kohdunsisäinen kasvun hidastuminen havaittu rutiininomainen ultraääni. Ruumiinavauksessa sikiöillä oli tyypillinen kallon leukaluun dysmorfia ilman mikrokefaliaa. Suuri munuaisten hypoplasia oli ainoa jatkuva viskeraalinen anomalia. Keskiviivan fusion vikoja löytyi kaikki, jotka vaihtelevat pieniä poikkeavuuksia, kuten päänahan vika, hypertelorism, keuhko-isomeria, yhteinen suoliliepeen, hypospadias, ja ristinikaman kuoppa, jotta suulakihalkio, agenesis aivokurkiaisen, kammion väliseinän vika, ja palleatyrä., Viivästynyttä luuikää oli kaikkiaan.

kriittinen vyöhyke kehittämiseen WHS sijaitsee distaalisesti Huntingtonin tauti-liittyvät G8 (D4S10) merkki. Vaikka Gusella et al. (1985) havaitsivat, näennäinen poistetaan D4S10 kun he testattu 7 liity potilaiden kanssa WHS, McKeown et al. (1987) kertoi perheestä, jossa 2 lasta WHS säilytti d4s10-lokuksen poistetussa kromosomissa., WHS 2 sisaruksiin oli seurausta epätasapainoinen erottelu vastavuoroinen 4;12 translokaatio äiti.

Altherr et al. (1991) kuvattu molekyyli poistetaan 4p, koska hienovarainen, perinyt translokaatio kromosomien välillä 4 ja 19, johtaa Wolf-Hirschhorn-oireyhtymä fenotyyppi.

Gandelman et al. (1992) kuvattu hienovarainen poistaminen 4p potilaan WHS. Koettimia alkaen 4p16.3, he osoittivat poistetaan noin 2,5 Mb keskeytyskohta, joka sijaitsee noin 80 kb distaalisesti D4S43.

7 tapauksessa WHS, Quarrell ym., (1991) todettiin, että oli olemassa de novo deleetio tai uudelleenjärjestely 4P; kussakin tapauksessa poikkeavuus oli syntynyt isän kromosomissa. Isällistä ikävaikutusta ei kuitenkaan havaittu.

Anvret et al. (1991) raportoitiin molekyylitutkimuksia 2 potilaalla, joilla oli WHS, mikä osoitti, että kriittinen alue oli 4p16.3: n sisällä. Poisto oli äidillistä alkuperää yhdellä potilaalla ja isällistä alkuperää toisella.

Goodship et al., (1992) on kuvattu 2-vuotias tyttö, joka esitetään kehityksen viivästyminen ja hienovarainen dysmorphic ominaisuuksia, mikä viittaa siihen, Wolf-Hirschhorn oireyhtymä: hypertelorism, näkyvä glabella, lyhyt philtrum, ja karppi-muotoinen suu. Vaikka korkea resoluutio-kromosomi-analyysi oli normaali lapsi ja molemmat vanhemmat, molekyyli-analyysi osoitti, että lapsi ei ollut perinyt äidin alleeli anturit alkaen 4p16. Raskausdiagnoosi seuraavassa raskauden osoitti, että jälleen sikiöllä ei ollut äidin alleelia koettimille kartoitus 4p16., Fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) äiti osoitti submicroscopic translokaatio kromosomien välillä 4 ja 10.

Estabrooks et al. (1992) raportoitu 2 perheet, joilla on satelliitti kromosomi 4 lyhyt varsi. Satelliitit ja varret normaalisti esiintyy lyhyillä varsilla akrocentric kromosomeja. Vaikka satellited nonacrocentric kromosomit, oletettavasti saatu läpi translokaatio alkaen acrocentric kromosomeja, oli ilmoitettu, se oli ensimmäinen raportti osallistuminen 4p., Eteläisellä blot-analyysillä ja kalalla havaittiin noin 150 kb: n materiaalikartoituksen poisto 4pteristä. Erityisesti fenotyyppi oli normaali ilman merkkejä WHS: stä. Estabrooks ym. (1992) arvelleet, että homology välillä subterminal toista sekvenssit 4p ja sekvenssit on acrocentric lyhyet kädet voi selittää alkuperää uudelleenjärjestely.

Thies et al. (1992) ilmoitti 3 ilmeisesti de novo poistotapausta WHS. Molekyylitutkimukset osoittivat, että poistettu segmentti oli isällistä alkuperää 2 ja äiti toisessa.

Partington et al., (1997) raportoitu henkilöitä 3 perheet, joissa oli translocation mukana 4p16.3. Yhdeksän henkilöä oli kliiniset piirteet Pitt oireyhtymä, ja poistetaan 4p16.3 oli esitetty fluoresenssi in situ hybridisaatio-analyysin kaikissa 8 potilasta niin tutkittu. Yksitoista potilaista oli ”uusi” – oireyhtymä, joka koostuu liikakasvua raskaat kasvonpiirteet ja lievä tai kohtalainen kehitysvamma. 4p16.3: n kaksoiskappale löytyi tutkituista 4 koehenkilöstä. Partington ym., (1997) ehdotti, että kasvu poikkeavuuksia nämä 2 perhettä voidaan selittää annostus vaikutus FGFR3-geenin (134934), jossa yhden annoksen, joka johtaa kasvuun vika ja kolminkertainen annos fyysistä liikakasvua.

Wright et al. (1997) esitetty tekstinä kartta WHS kriittinen alue (WHSCR1), noin 165 kb alueen (noin 2 Mt telomeeri, määritellään D4S166 ja D4S3327), joka on geeni tiheä.

Zollino et al. (2003) ehdotti uuden kriittisen alueen WHS, 300 – 600-kb välein 4p16.3 välillä D4S3327 ja D4S98-D4S168 (WHSCR2; 1.,9 Mb alkaen telomere), joka on vierekkäin Wright et al: n määrittelemän WHSCR1: n kanssa. (1997).

Wieland et al. (2014) arvioidaan uudelleen 2 elävät urokset perheen ilmoittamia Wittwer ym. (1996) ja Wieland ym. (2003), jossa 3 urosta sukua kuin serkukset kautta harjoittaja sisaret olivat ajatus on uusi X-sidoksissa kehitysvammaisuus-oireyhtymä. Array-pohjainen molekyyli karyotyping paljasti arvoituksellinen genomien uudelleenjärjestely sekä potilaat, joihin poistetaan noin 8.4 Mb 4p16.3p16.1 ja päällekkäisyyttä noin 3,9 Mb 17q25.3., KALA vahvisti array tuloksia ja tunnistaa johdannainen kromosomi der(4)t(4;17) potilaiden ja tasapainoinen translokaatio sekä naisten kantajia. Wieland ym. (2014) totesi, että tärkeimmät ominaisuudet potilaista tapasi kuvaus WHS, mukaan lukien muuttujan uusia ilmenemismuotoja, jotka voivat selittää osittain se, että koko poistetaan 4p16.3. He päättelivät, että häiriö perheessä, aiemmin nimeltään Wittwer oireyhtymä, kuuluu fenotyyppinen ja genotyyppinen kirjo WHS.

Zollino et al., (2000) ilmoitti löydöksistä 16 WHS-potilaalla. 11 potilaalla, hemizygosity ja 4p16.3 oli havaita tavanomaisilla prometaphase kromosomi-analyysi; 4 potilaat, se oli havaita molecular probes on ilmeisesti normaalia kromosomia. Yhdellä potilaalla oli normaalit kromosomit ilman havaittavaa molekyylipoistoa WHS-kriittisellä alueella. Jokaisen poistopotilaan kohdalla poiston osoitettiin päättyvän kalojen mukaan. Uudelleenjärjestelyn proksimaalinen keskeytyspiste määritettiin prometafaasi-kromosomianalyysillä tapauksissa, joissa se on poistettu näkyvästi. Keskeytyspiste oli 4p16: n sisällä.,1 bändi 6 potilasta, ilmeisesti yhtenevä distaalinen puoli tämän bändin 5 potilasta. Kirjoittajat käyttivät 4p16.3-alueella päällekkäisiä kosmidikloneja määrittääkseen kunkin 4 submikroskooppisen poiston laajuuden. Eroja löytyi sekä poistojen suuruudesta että keskeytyspisteiden sijainnista. Tarkka määritelmä sytogeneettinen vika sallittua analyysi genotyyppi/fenotyyppi korrelaatiot WHS, mikä ehdotus joukko vähän diagnostiset kriteerit. Poistetaan alle 3.,5 Mb johti lievään fenotyyppiin, jossa epämuodostumia ei esiintynyt. Havaittavan molekyylipoiston puuttuminen oli edelleen Yhdenmukainen WHS-diagnoosin kanssa. Näiden havaintojen perusteella, on ”minimaalinen” WHS fenotyyppi oli päätellä, kliiniset oireet, jotka ovat ainoastaan tyypillisiä kasvojen ulkonäkö, lievä henkinen ja kasvun hidastumista, ja synnynnäisestä hypotonia.

t(4;8)(p16;p23) translokaatio, joko tasapainoinen tai epätasapainoinen muodossa, on raportoitu useita kertoja (Wieczorek et al., 2000). Giglio ym., (2002) katsoi, että t(4;8)(p16;p23) translokaatio voi olla huomaamatta rutiini sytogenetiikka, ja ehdotti, että se voi olla yleisin jälkeen translokaatio t(11q;22q), joka on yleisin translokaation ihmisillä (Kurahashi et al., 2000; ks. 609029). Giglio ym. (2002) osoittivat, että koehenkilöt, joilla der(4) oli WHS, kun taas henkilöillä, joilla der(8) osoitti, lievempi kirjo dysmorphic ominaisuuksia. Kaksi paria monet hajuaistin reseptorin (TAI) geeni klusterit sijaitsevat lähellä toisiaan, sekä 4p16 ja 8p23. Giglio ym., (2001) osoittivat, että inversio polymorfismi TAI alueen 8p23 on keskeinen rooli sukupolven kromosomi epätasapaino läpi epätavallinen meioottisen vaihtoa. Heidän havaintonsa herättivät Giglion ym. (2002) tutkivat, onko TAI-liittyvät inversio polymorfismeja klo 4p16 ja 8p23 saattaa myös olla mukana alkuperästä t(4;8)(p16;p23) translokaatio. 7 koehenkilöä (5 joista edustettuina de novo tapauksissa ja olivat äidin alkuperä), mukaan lukien henkilöt, joilla epätasapainoinen ja tasapainoisia translokaatioita, Giglio et al., (2002) osoitti, että raja-arvot kuuluivat 4P-ja 8P-tai geeniklustereihin. KALA kokeiluja bakteeri keinotekoinen kromosomi (BAC) koettimet havaitaan heterotsygoottinen submicroscopic käännellen sekä 4p-ja 8p-alueilla kaikki 5 äidit de novo-aiheista. Heterotsygoottinen käännellen on 4p16 ja 8p23 havaittiin 12.5% ja 26% verrokeilla, vastaavasti, ottaa huomioon, että 2,5 prosenttia heistä teki niin kaksin verroin heterotsygoottinen.

määritellä erottuva WHS-fenotyyppi ja kartoittaa sen erityiset kliiniset ilmenemismuodot, Zollino et al. (2003) tutkittiin yhteensä 8 potilasta, joilla oli 4p16.,3 mikrodeletion. Missä määrin kukin poistetaan perustettiin KALA, jossa on cosmid contig kattavat koko genomin alueen MSX1 (142983) distaalinen puolet 4p16.1 subtelomeric locus D4S3359. Poistot olivat 1.9-3.5 Mb, ja kaikki olivat terminaali. Kaikilla potilailla oli lievä fenotyyppi,jossa suuria epämuodostumia ei yleensä ollut. Pään ympärysmitta oli normaali korkeudelle niillä 2 potilaalla, joilla oli pienimmät poistot (1,9 ja 2,2 Mb). Että siihen saakka hyväksytty WHS kriittinen alue, 165-kb välein 4p16.3 määritelty loci D4S166 ja D4S3327 (Wright et al.,, 1997) säilyi potilaassa täysin 1,9 Mb: n poistolla tyypillisestä WHS-fenotyypistä huolimatta. Tämän potilaan poisto ulottui kromosomin alueelle D4S3327: stä telomeeriin. Kliinisesti erottuva WHS-fenotyyppi määriteltiin tyypillisen kasvojen ulkonäön, kehitysvammaisuuden, kasvun viivästymisen, synnynnäisen hypotonian ja kouristuskohtausten perusteella. Nämä merkit ovat minimaaliset diagnostiset kriteerit WHS: lle. Tämän perusfenotyypin löysi Zollino et al. (2003) kartoittamaan distaalia kyseisenä ajankohtana hyväksytylle kriittiselle alueelle. Zollino ym., (2003) ehdotti uuden kriittisen alueen WHS, jonka he nimetty WHSCR2, kuin 300 – 600-kb välein 4p16.3 välillä D4S3327 ja D4S98-D4S168, vierekkäisiä distaalisesti kanssa WHSCR määritelty Wright et al. (1997). Yksi ehdokas geenit on jo kuvattu WHS, kirjoittajat katsoivat LETM1 (604407) todennäköisesti olla pathogenetically mukana kouristuksia. Perusteella genotyyppi-fenotyyppi korrelaatio analyysi, he suosittelivat jakamalla WHS fenotyyppi 2 erillistä kliinistä yhteisöt, ”klassinen” ja ”mieto” muodossa.

Nieminen ym., (2003) tutkittiin hampaiston ja läsnäolo MSX1 (HOX7) geeni (142983) 8 suomen potilaat, joilla on poikkeavuuksia 4p, mukaan lukien 7 WHS. Viisi WHS potilaat esitetty agenesis useita hampaita, mikä viittaa siihen, että oligodontia voi olla yhteinen, vaikka aiemmin ei ole hyvin dokumentoitu, ominaisuus WHS. KALA-analyysi, 5 potilaat, joilla on oligodontia puuttui 1 kopio MSX1, kun taas muut 3 oli molemmat kappaleet. Yksi jälkimmäisen ryhmän potilaista oli ainoa, jolla oli suulakihalkio. Nieminen ym., (2003) päättelivät, että haploinsufficiency varten MSX1 toimii mekanismi, joka aiheuttaa valikoiva tooth agenesis mutta itsessään ei ole riittävä syy suun suulakihalkioita.

Van Buggenhout et al. (2004) raportoi 6 potilaat, joilla on pienet poistot kromosomi 4p kattaa tai reunustavat WHS kriittinen alue, 5 joista esitetään lievä fenotyypin ominaisuuksia WHS. Kaksi potilasta pieniä interstitiaalinen poistot saa edelleenkehittämistä fenotyypin kartta alueesta. Näissä analyyseissä mitattiin WHSC1-geenin (602952) hemitsygositeetti tyypillisen WHS-kasvojen ulkonäön aiheuttajaksi., Tulokset osoittivat, että muita keskeisiä ominaisuuksia (pienipäisyys, suulakihalkio, ja kehitysvammaisuus) luultavasti johtuvat haploinsufficiency yli 1-geenin alueella ja ovat siten todellinen vierekkäisiä geeni oireyhtymä fenotyyppeihin. Tässä tutkimuksessa havaittujen 3 terminaalisen poiston raja-arvot osuivat samaan aikaan ihmisen genomin luonnosjakson aukkojen kanssa. Van Buggenhout ym., (2004) osoittivat, että 1 nämä puutteet sisältää hajuaistin reseptorin geenien rypäs, mikä viittaa siihen, että alhainen kopioi toistoja ei vain välittäjänä kohdunulkoinen meioottisen recombinations mutta ovat myös alttius sivustoja terminaali poistot.

Rodriguez et al. (2005) raportoi, 4-vuotias tyttö subtelomeric poistetaan 4p16.3, joka oli tyypillinen WHS kasvojen ulkonäkö, kasvun ja psykomotorisen viive, ja 2 jaksot kuumekouristuksia. FISH paljasti, että 1.,9-Mb poistetaan tässä potilas oli merkki D4S3327, että telomeeri, mikä tukee enemmän distaalinen WHS kriittinen alue (WHSCR2) ehdottama Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) käyttää korkean resoluution array vertaileva genomien hybridisaatio analysoida DNA: 21 WHS potilaat, joilla on puhdas 4p poistot, mukaan lukien 8 cytogenetically näkyvissä poistetaan ja 13 submicroscopic poistetaan. Aiemmin potilaita oli raportoitu kahdeksan. Kuudessa oli klassisia terminaalisia 4P-poistoja, jotka olivat kooltaan 1,9-30 Mb, mutta 1 potilaalla, joilla oli lieviä kliinisiä piirteitä, oli 1.,4-Mb poisto, pienin koskaan raportoitu. Interstitiaalisia poistoja todettiin 4 potilaalla. Vertaamalla fenotyyppejä ja poistoja, Maas et al. (2008) sijoittivat mikrokefaliaa ja kasvun hidastumista aiheuttavat geenit 0,3-1,4 Mb: n välille 4pterin alueella.

Kerzendorfer et al. (2012) tutki 3 WHS-potilassolulinjaa, joilla oli eri poistoja kromosomista 4p16., Solu linjat osoitti muuttuja poistetaan SLBP (602422) ja/tai NELFA (606026) geenit, riippuen koosta poistetaan, mistä on osoituksena proteiinia ilmaisun opintoja. Molemmat näistä geeneistä osallistuvat histonin biogeneesiin. Kaikki potilaan solulinjoja osoitti viivästynyt etenemisen S-vaiheeseen M-vaiheessa solusyklin sekä vähentää tasoa chromatin liittyvät histones DNA-replikaation jälkeen verrattuna wildtype soluja, sopusoinnussa underexpression ja SLBP ja NELFA geenit. Tämä oli yhteydessä lisääntyneeseen ilmaus ei-chromatin liittyvät histoni esiliina H3 (ks. esim.,, HIST1H3A, 602810). Potilaan solujen osoitti myös vialliset DNA-replikaation ja parannettu herkkyys camptothecin, joka indusoi double strand DNA taukoja. Havainnot edellyttäen mekanismi muuttaa solun syklin etenemistä ja heikentää DNA: n replikaatio, jotka voivat edistää kliiniset piirteet WHS, kuten kasvun hidastumista ja pienipäisyys.

hiirillä, homologeista, jotka geenien mukana WHS kartta-kromosomissa 5 alueella säilytetään synteny ihmisen 4p16.3. Naf ym., (2001) tuotettu ja luonnehdittu 5 hiirilinjaa, joissa on säteilyn aiheuttamia poistoja whscr syntenicin alueella. Samanlainen WHS potilaat, nämä eläimet olivat kasvu-jälkeenjäänyt, altis kohtauksia, ja osoitti keskiviivan (kitalaki sulkeminen, hännän kinks), kallon ja silmien epämuodostumia (colobomas, sarveiskalvon samentumat). Muita fenotyyppejä olivat pikkuaivojen hypoplasia ja lyhennetty aivokuori. Ilmaus WHS-kuten piirteet oli vaihteleva ja vaikuttaa kanta tausta ja poistetaan koko.

Nimura et al., (2009) osoittivat, että H3K36me3-erityisiä histoni metyylitransferaasin Whsc1 (602952) toimii transkription asetuksen yhdessä kehityshäiriöitä transkriptio tekijät, joiden vikoja päällekkäin ihmisen sairautta WHS. Nimura ym. (2009) havaitsivat, että hiiren Whsc1, 1 5 oletetun Set2 homologeista, sovelletaan H3K36me3 pitkin euchromatin liittämällä solun tyyppi-erityinen transkriptio tekijät Sall1 (602218), Sall4 (607343), ja Nanog (607937) alkion kantasoluja, ja Nkx2-5 (600584) alkion sydämet, säännellään ilme niiden kohde-geenien., Whsc1-puutteellisilla hiirillä havaittiin kasvun hidastumista ja erilaisia WHS-tyyppisiä keskiviivan vikoja, kuten synnynnäisiä sydän-ja verisuonihäiriöitä. Vaikutukset Whsc1 haploinsufficiency korotettiin Nkx2-5 heterotsygoottinen mutantti sydämet, mikä osoittaa niiden toiminnallinen yhteys. Nimura ym. (2009) ehdotti, että WHSC1 toiminnot yhdessä kehityshäiriöitä transkriptio tekijät estää sopimatonta transkriptio, joka voi johtaa erilaisiin pathophysiologies.

McQuibban et al., (2010) tunnistettu geeni Drosophila CG4589 kuin ortholog ja LETM1 (604407), jota he pitivät ehdokas geeni kohtauksia nähnyt WHS. Kirjoittajat arvioidaan vaikutukset downregulating, että CG4589 geeni, joka nimettiin uudelleen DmLETM1, on mitokondrioiden toimintaan in vivo ja in vitro. Ehdollinen inaktivointi DmLETM1 toiminto tietyissä kudoksissa johtanut karhennus aikuisen silmä, mitokondrioiden turvotus, ja kehityshäiriöitä kuolleisuutta kolmannen kehitysvaiheen munatoukat, mahdollisesti seurausta vapautettu mitophagy., Hermosolujen-erityisiä downregulation DmLETM1 johtanut vajaatoiminta motorisen käyttäytymisen lentää ja vähentää synaptisen välittäjäaineen vapautumista. DmLETM1 täydentää kasvun ja mitokondrioiden K+/H+ vaihto (KHE) toimintaa hiiva puutteellinen, sillä LETM1. Kirjoittajat ehdottivat, että DmLETM1 toimii mitokondrioiden osmoregulator kautta mitokondrio K+/H+ – vaihto-toimintaa, ja se saattaa selittää osan pathophysiologic WHS fenotyyppi.,

De Die-Smulders ja Engelen (1996) on kuvattu 50-vuotias nainen, jolla kyphoscoliosis ja tyypillisiä kliinisiä oireita Pitt syndrooma, joka havaittiin päällekkäisyyttä segmentin 11q22-k 23. Muita perheenjäseniä ei karyoteltu.