Anti-mitokondrioiden autovasta-aineet (AMA) ovat allekirjoitus autoantibody ensisijainen sapen sappitietulehdus (PBC), joka tunnetaan virallisesti nimellä ensisijainen sappikirroosi (1), ja havaitaan sera 95% potilaista, joilla on PBC, kun tuskin löytyy potilailla, joilla on muita sairauksia, mukaan lukien autoimmuunisairaudet (2,3). Tämän perusteella on korkea spesifisyys ja herkkyys AMA diagnosointiin PBC, clinical practice guidelines yhdysvalloissa, Euroopassa ja Japanissa vahvasti samaa mieltä diagnoosin kriteerit PBC (4-6)., Eli diagnoosi PBC voidaan tehdä, jos potilas täyttää vähintään kaksi kolme kohdetta; krooninen nousu kolestaattinen entsyymejä, läsnäolo AMA, ja histologinen havainnot sopusoinnussa PBC. Jopa potilailla, joille AMA ei löydy sera rutiini menetelmä, kuten epäsuora immunofluoresenssi käyttämällä rotan maksan, munuaisten ja vatsa kudosleikkeiden, AMA voidaan havaita muilla menetelmillä, joilla on korkea herkkyys, kuten ELISA tai immunoblotting käyttämällä yhdistelmä-mitokondrioiden proteiineja kuin antigeenejä (7,8)., Näin ollen, havaitseminen AMA on vankka tunnusmerkki PBC, ja siksi se ei ole yllättävää, että tutkijat tuntevat houkutusta katsoa, että AMA ei ole yksinkertainen biomarkkeri PBC mutta ovat läheistä sukua etiologiasta taudin.
AMA kohdistuvat mitokondrioiden proteiineja tunnetaan 2-oxoacid dehydrogenaasi monimutkainen perhe, joka sijaitsee sisempi kalvo, joka koostuu pääasiassa pyruvaatiksi dehydrogenaasi monimutkainen-E2 (PDC-E2), haaraketjuisia 2-okso happo-dehydrogenaasi monimutkainen-E2 (BCOADC-E2), ja oxoglutarate dehydrogenaasi-E2 (OGDC-E2) (9,10)., AMA: n tuotanto osoittaa selvästi toleranssijakauman näitä autoantigeenejä vastaan sekä B-että T-solutasolla. PDC-E2-spesifiset CD4+ T-solut kerääntyvät PBC-potilaiden maksaan (11). Lisäksi mitokondrio-antigeeni-erityinen T-solut havaitaan AMA-negatiivinen PBC-potilailla, mikä viittaa siihen, että jakautuminen suvaitsevaisuutta vastaan mitokondrioiden autoantigens on läsnä riippumatta siitä, AMA-tilan (12)., Toisaalta, mitokondrioiden autoantigens kaikkialle olemassa koko kehon ja ovat piilossa sisällä solukalvojen, kun se on hyvin tunnustettu, että pienille ja keskisuurille sapen epiteelisolujen (BECs) ovat yksinomaan vaurioitunut autoimmuunireaktiot PBC. Miksi B-ja T-solut, erityisesti kohdennettu mitokondrioiden antigeenejä vastuussa sappitiehyen vahinkoa, ei nostattamaan muiden kudosten vauriot?
vuonna 2009, Lleo et al. tarjosi avaimen tämän mysteerin ratkaisemiseksi koskien kudospesifisyyttä (13)., He huomasivat, immunologisesti aktiivinen PDC-E2 löytyi paikallistaa muunneltua sisällä apoptoottisten blebs ihmisen maksan BECs, mutta ei sisällä blebs muut epiteelisolujen linjat. Näin ollen AMA on saatavilla mitokondrioiden autoantigens sisällä apoptoottinen blebs, ilman tunkeutumista soluun. Myöhemmin, he myös osoittivat, että yhteyttä AMA kanssa PDC-E2 sisällä apoptoottisten blebs (apotopes) johti selvästi voimakas tulehduksellisten sytokiinien tuotannon avulla makrofagit (14)., Nämä hienostunut kokeiluja selvästi antanut vihjeen purkaa puuttuva linkki välillä läsnäolo AMA ja etiologia PBC.
seuraava kysymys olisi sitten Seuraava: kehittävätkö kaikki AMA-seropositiiviset henkilöt myöhemmin PBC: tä? Tiedetään, että AMA on satunnaisesti havaittavissa terveillä henkilöillä (15,16) tai potilailla, joilla on muita autoimmuunisairauksia tai ei-autoimmuunisairauksia (17,18). Jos läsnäolo AMA olisi tarpeen ja riittävä aiheuttivat PBC, nämä terveillä henkilöillä tai potilailla, joilla on muita sairauksia väistämättä kehittää PBC pitkällä aikavälillä., Näiden henkilöiden ja potilaiden seurantatutkimuksen tulokset ovat olleet ristiriitaisia, mahdollisesti tutkimusten suunnittelun vuoksi; melko vanha tutkimus, retrospektiivinen luonne, pieni populaatio ja tehty rajoitetulla alueella.
tuoreessa hepatologian numerossa Dahlqvist et al. julkaisi laajan prospektiivisen tutkimuksen, jossa selvitettiin AMA-positiivisten henkilöiden pitkittäisiä tuloksia ilman PBC: n vakiintunutta diagnoosia (19)., Tässä työssä kirjoittajat toteutettiin valtakunnallinen verkosto 63 immunologian laboratorioihin ympäri Ranskaa, ja tunnistaa 1,318 positiivinen AMA testit 1,318 potilaat aikana 1 vuosi. He pyysivät määrättäessä lääkärit lähettää kliiniset tiedot näistä potilaista, ja lopulta saadaan 720 potilaat, joilla on hyödynnettävissä lääketieteelliset aineistot. Joukossa 720 potilasta, 216 (30%) oli potilaat, jotka jo diagnosoitu kuin ottaa PBC -, 275 (38%) oli äskettäin diagnosoitu PBC, ja 229 (32%) oli potilailla, joilla ei ole perustettu diagnoosi PBC., Niiden tärkein huomiota kiinnitettiin näiden 229 potilasta, AMA-myönteisiä, mutta ilman PBC, ja lisäksi ne saada seuranta tiedot 92 (40%) keskuudessa 229 potilasta . Hyvin mielenkiintoista on, että PBC: n kehittymistä raportoitiin vain 9: llä (10%) 92 potilaasta, ja 5 vuoden ilmaantuvuus PBC: n kehittymisessä oli 16%. Kuitenkin, ottaa huomioon, että yksikään potilas ei kuollut PBC -, 5-vuoden kokonaiselossaoloaika oli 75%, merkittävästi huonompi verrattuna 90% ikä/sukupuoli hyväksytty ranskan ohjaus (P<0.05).
tästä tutkimuksesta on tietysti esitetty useita kritiikkiä., Ensinnäkin 229: stä AMA-positiivisesta potilaasta, joilla ei ollut PBC-diagnoosia, maksabiopsia tehtiin vain 28 potilaalle (19%). Kuten edellä mainittiin, PBC: n diagnosointi edellyttää vähintään kahta kolmesta kohdasta; kolestaattisten entsyymien kroonista nousua, AMA-positiivisuutta ja histologisia löydöksiä. Jos AMA on havaittavissa tietyllä potilaalla, mutta seerumin kolestaattiset maksaentsyymit ovat normaalirajoissa, maksan histologiset löydökset ovat väistämättä tarpeen PBC: n diagnosoimiseksi tai poissulkemiseksi., Niistä 221 potilaasta, jotka olivat ama-seropositiivisia mutta joilla ei ollut mahdollisuutta histologiseen diagnoosiin, PBC-potilaita saattaa olla. Toiseksi, tämä tutkimus on prospektiivinen, mutta seurantaprosentti (40%) oli hyvin alhainen. Erilaisia harhat saattavat mennä sekaisin, jotkut potilaat saattavat kuulla korkea-asteen keskusten perustamisen jälkeen PBC-diagnoosi, tai saattaa kuolla, koska komplikaatioita, jotka on johdettu PBC. Kolmanneksi, kuten kirjoittajat asianmukaisesti totesivat, AMA: n pysyvyyttä ajoissa ei arvioitu., Kliinisessä käytännössä, havaitseminen, joilla on korkea tiitterit jälkeen katoaminen AMA ovat joskus havaittu joillakin potilailla, etenkin kliinisissä aikana tartuntatauteja. Se on varsin kohtuullista olettaa, että jotkut potilaat, jotka olivat AMA seropositiivisia maahantulon tuli seronegatiivinen seuranta-aikana. PBC on krooninen ja salakavala sairaus, jolla on pitkä etenemisen aikaa, ja siksi observational aikana tässä tutkimuksessa (4 vuoden keskiarvo) ei ehkä ole riittävä., Näiden populaatioiden suurempi kuolleisuus, mikä viittaa AMA: n esiintymisen ja kuolleisuuteen johtavien muiden kuin maksatautien väliseen yhteyteen, on toinen mysteeri.
tästä huolimatta tämä laajamittainen prospektiivinen tutkimus antaa meille tärkeää tietoa PBC: n etiologiasta. Suhteellisen alhainen kehittää PBC, 16% 5-vuoden, osoittaa selvästi, että läsnäolo AMA on ehdottomasti tarpeen, mutta ei ole riittävä, kehittää PBC. On totta, että AMA: lla on keskeinen rooli PBC: n etiologiassa, mutta AMA: n ja PBC: n välillä näyttää olevan puuttuva yhteys., Prospektiivisessa monikeskus -, laajamittainen kliinisissä tutkimuksissa, joissa on jatkuvasti AMA-seropositiivisilla potilailla, joilla ei ole PBC osoittautunut maksan koepala, on tarpeen selventää tätä linkkiä. Tämä on myös tärkeää ratkaista kysymys, onko läsnäolo AMA on todella liittyy ei-maksan kuolleisuus, nosti tutkimuksen Dahlqvist ym. Maksatutkimuksessa.