PMC (Suomi)

Aspiriini”s Antitromboottinen Vaikutus

Kauan ennen kuin lääkärit kliinisissä tutkimuksissa, että testattu Dr. Craven”s huomautuksia, lääkäri-tutkijat ja perus tutkijat kyselivät perusmekanismit verihiutaleiden aktivointi ja siitä, verenvuoto häiriöt, jotka liittyvät verihiutaleiden vikoja. Vuoteen 1950 mennessä, todettiin, että suuria annoksia aspiriinia pitkäaikainen protrombiinin time22–24—itse asiassa myös totesi Craven.,20 kuitenkin jopa liian pienet annokset protrombiiniaikaan vaikuttamiseksi näyttivät riittävän estämään sepelvaltimotukoksen, ja tämä hämmentynyt Craven. Koska aspiriini on liittynyt verenvuotoa ja epätavallisen suuria annoksia pitkittynyt protrombiiniaika, monet lääkärit 1940-luvulla olivat määrättäessä aspiriinia yhdessä K-vitamiinia (jopa yhdistetty pilleri muodossa), mukaan väärä oletus, että lisää K-vitamiinia voisi jotenkin kompensoida lisääntynyttä verenvuotoa. Jopa Craven teki tämän virheellisen olettamuksen.,19 myöhemmät perustutkijoiden ja kliinikkotutkijoiden tutkimukset käsittelisivät näitä ja muita peruskysymyksiä.

ateroskleroosi ja sydäninfarkti ovat sekä tulehduksellisten että tromboottisten prosessien seurausta. 1900-luvun jälkipuoliskolla ihmiskunta edistyi suuresti näiden prosessien ymmärtämisessä. Hemostaasin ja tulehduksen ajateltiin aikoinaan olevan erillisiä, mutta nyt tiedämme, että nämä 2 prosessia liittyvät usein toisiinsa. Tulehduksen tai vamman aikana leukosyytit rullaavat pitkin ja kiinnittyvät verisuonten seinämää reunustaviin aktivoituneisiin endoteelisoluihin., Leukosyyttien liikkuvan välittyy ensisijaisesti selectins ja niiden ligandit,25, samalla kun luja pito välittyy integrins ja niiden ligandit.26 lujasti kiinnittyneet leukosyytit siirtyvät myöhemmin endoteelin poikki. Toisin leukosyytit, tarttuneiden verihiutaleiden pysyä verisuonen ontelon ja jatkaa kerääntyä kohti keskustaa ontelon. Kun verisuonen seinämään on loukkaantunut vakavasti tarpeeksi paljastaa endoteeli, trombosyytit kiinnittyvät subendothelial von Willebrand-tekijän ja kollageenin, ja virtaava verihiutaleiden lieka jo kiinnittynyt, aktivoitu verihiutaleiden.,27

erilaisten ärsykkeiden, kuten trombiinin, adenosiinidifosfaatin (ADP) ja kollageenin, tiedetään aiheuttavan verihiutaleiden aktivoitumista, leviämistä ja aggregaatiota. Adenosiini difosfaatti on tallennettu tiheä rakeita, verihiutaleiden ja vapautuu, kun solun aktivointi, mutta se aiheuttaa vain vaatimaton palautuva yhdistäminen. Kuitenkin, ADP on tärkeä rooli aloitteentekijänä signaaleja, jotka johtavat verihiutaleiden muoto muuttuu ja synteesi tromboksaani A2, joka on voimakas aktivaattori verihiutaleita., Kun trombosyytti aktivoituu ja sen tiheät rakeet vapauttavat sisältönsä, ADP sitoutuu reseptoreihin samoilla ja viereisillä verihiutaleilla, samoin tromboksaani A2 reseptoriinsa. Adenosiinidifosfaatti vahvistaa verihiutaleiden vastetta muille agonisteille. Tämä adheesiokaskadi johtaa suurten verihiutaleiden aggregaattien muodostumiseen, jotka ovat sekä prokoagulantteja että proinflammatorisia. Tuloksena trombi voi helposti tukkia ontelon jo kaventunut ateroskleroottisten sepelvaltimoiden, mikä aiheuttaa sydäninfarktin.,28,29

monet tiedemiehet ovat edistäneet nykyistä ymmärrystämme aspiriinista ja verihiutaleiden toiminnasta, eikä ole käytännöllistä kertoa jokaista heidän tarinaansa. Sen sijaan tässä asiakirjassa keskitytään muutamiin tutkijoihin, joiden löydöt auttoivat elvyttämään kliinistä kiinnostusta aspiriinin käyttöön sydän-ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä. Tri Harvey J. Weiss30, 31,esitti 1960-luvun lopulla seuraavan tärkeän kysymyksen: ”vaikuttaako aspiriini verihiutaleisiin?”Weiss oli tutkinut potilaita, joilla oli trombosyyttitekijä 3: n puutos, sairaus, jossa verihiutaleilla on vajavainen ADP: n vapautuminen.,8 Samanaikaisesti, Tohtori Armand Quick29 oli tutkia vaikutus aspiriinia verenvuoto aika, löytää, että hyvin pienillä annoksilla aspiriinia pitkittynyt vuotoaika, vaikka pienillä annoksilla ei ollut vaikutusta protrombiiniaikaa. Nopeasti todettiin myös, että aspiriini oli suhteettoman suuri vaikutus verenvuoto kertaa potilailla, joilla on von Willebrandin tauti, ja hän ounasteli, että pienet annokset aspiriinia voi pidentää vuotoaikaa normaaleilla potilailla luomalla vika samanlainen löytyi von Willebrandin tauti.,29 Weissin teorian, että aspiriini-liittyvät vuotoajan pitenemiseen, saattaa aiheutua viallisia verihiutaleiden aggregaatiota vuoksi heikentynyt ADP-julkaisu. Hänen löydöksensä, julkaistu useita papereita, 30-32 osoitti, että aspiriini heikentää sekä ADP vapautumista ja toissijainen ADP-riippuvainen verihiutaleiden aggregaatio (Kuva. 3). Merkillistä, Weiss totesi myös, että natriumsalisylaatti ei ollut tällainen vaikutus ADP: n julkaisu tai verihiutaleiden aggregaatiota, joka ehdotti, että aspiriini”s verihiutaleiden toiminta oli riippuvainen asetyyli muutos, joka erottaa ”aspiriini” mistä salisyylihappoa., Muut ryhmät vahvistivat tämän eron salisyylihapon ja aspiriinin välillä.29,33 Weiss kertoi, että aspiriini”s vaikutus verihiutaleiden oli nopea ja peruuttamaton, estämällä verihiutaleiden aggregaatiota ajaksi verihiutaleiden”s elämää. Yhdessä havainnot useita muita ryhmiä, Tri Weiss”s löytö oli tärkeä askel ymmärtämään mekanismia, jonka annokset aspiriinia voi estää sydämen ja aivojen tromboosi. Esimerkiksi, James Sinappi, Marian Packham, ja Geoffrey Evans ja niiden colleagues34–36 myös osoittaneet, että aspiriini voi estää verihiutaleiden aggregaatiota., Vaikka tämä työ osoitti, että aspiriinin oli vaikutusta verihiutaleisiin, se ei paljasta erityisiä molekyyli mekanismi, jonka aspiriini kohdistu niihin vaikutuksia. Vaikutusten erot salisyylihappoa ja aspiriini (asetyylisalisyylihappo) ehdotti, että asetyyli-ryhmä oli jotenkin mukana. Yksi laboratorio raportoi, että radioaktiivisesti asetyyli-ryhmä asetyylisalisyylihappo oli valikoivasti löytyy verihiutaleiden jälkeen aspiriini hoito, kun annettiin radioaktiivisesti merkitty karboksyyliryhmä ei ole sisällytetty verihiutaleita.37

Kun taas Harvey Weiss tutki vaikutus aspiriinia verihiutaleiden aggregaatiota, toiset olivat kokeita tutkia in vivo-toiminnot prostaglandiinien ja vaikutuksia aspiriinia heidän vapauttamistaan. Weiss oli jo ratkaissut ison palan palapeliä, sillä hän oli osoittanut aspiriinin estäneen verihiutaleiden aggregaatiota. Lähes samaan aikaan, prostaglandiini tutkijat Priscilla Piper ja Sir John Vane kyselivät, onko aspiriini voi vaikuttaa biosynteesiä prostaglandiinien., 1960-luvun alussa, Vane kehitetty menetelmä leimaamisen tuotannon eri aineiden avulla eristetty elinten perfuusio, jota hän kutsui cascade superfusion biologinen määritys.38 tässä määrityksessä veri-tai keinosuolaliuosta perfusoitiin eristetyn määrityskudoksen yli, ja käyttöön otettiin myös erilaisia testiaineita. Vane teki useita innovaatioita aiempiin bioanalyysitekniikoihin, kuten superfusing elin veren eläimen”suonen tai valtimon ja sitten palauttaa veren suuri suoneen. Vuonna 1982 Vane sai Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon ansioistaan tällä alalla., Nämä innovaatiot osoittautuisivat välttämättömiksi aspiriinin vaikutusten ymmärtämiseksi molekyylitasolla. Vane kommentoi, että ”osa instantaneity on tärkeä osa cascade superfusion biotestin että se havaitsee biologinen aktiivisuus kemiallisesti epävakaita yhdisteitä, joiden toiminta olisi muuten menettänyt louhinta prosessi.”39 tällä lähestymistavalla Vane ja Piper tutkivat anafylaksian aikana vapautuneita aineita.40 He löysivät vapauttaa prostaglandiinien ja molekyylin nimeltä ”rabbit aortan urakointi-aine” (RCS, joka myöhemmin nimettiin tromboksaani A2)., RCS todettiin olevan erittäin epävakaa, ja että asiassa oli ratkaisevaa heidän myöhemmin löytöjä: viive jopa muutaman minuuttia oli riittävä estämään vaikutus RCS paikan määritys kudosta. Koekaniinikeuhkoa käyttävissä tutkimuksissa havaittiin, että aspiriini esti RCS: n ja myös prostaglandiinien vapautumisen. Vane kuvattu hänen kokemuksia:

Kun olin kirjallisesti tarkastelun paperi viikonloppuna, mukaan lukien tulokset jotkut näistä kokeiluista, ajatus juolahti, että ehkä olisi ollut ilmeistä aikaisemmin., Kaikissa näissä kokeissa (ja monien muiden työntekijöiden kokeissa) prostaglandiinien ”vapautumisen” on itse asiassa oltava prostaglandiinien tuoretta synteesiä. Että on, prostaglandiini tuotanto näissä kokeissa, vaikka hyvin pieni, oli vielä paljon suurempi kuin kudosten” alkuperäisen sisällön hormoneja. Ilmeisesti siis erilaiset ärsykkeet, mekaaniset ja kemialliset, jotka vapauttivat prostaglandiineja, olivat itse asiassa ”käynnistämässä” näiden yhdisteiden synteesiä. Looginen seuraus oli, että aspiriini saattaa hyvinkin estää prostaglandiinien synteesin.,39

Vane testata hänen hypoteesi, jonka käyttöön aspiriinia kokeilu, joka käyttää supernatantti solun homogenaattia tunnettu tuottaa prostaglandiineja. Hänen hypoteesi osoittautui oikeaksi, sillä aspiriini estää sukupolven RCS ja prostaglandiinien annoksesta riippuvalla tavalla.41,42 Smith ja Willis43 testasivat samaa hypoteesia potilailla, jotka olivat ottaneet 600 mg aspiriinia, jonka jälkeen verihiutaleet eristettiin ja stimuloitiin trombiinilla. He havaitsivat,että prostaglandiinisynteesiä esti erityisesti aspiriini, 43, joka oli yhdenmukainen Vanen raportin kanssa., Entsyymi, jota aspiriini estää—paljastui myöhemmin syklo-oksigenaasi-1: ksi (COX-1) (kuva. 4) – on avainasemassa prostaglandiinien ja tromboksaani A2: n synteesissä. Yhdessä nämä tutkijat paljasti, että aspiriini”s vaikutuksia verihiutaleiden aggregaatiota johtuvat COX-1 – (mikä vähentää tromboksaani-A2: n synteesiä) ja esto vastaus tromboksaani (joka on riippuvainen ADP-vahvistus). Roth ja associates44 osoitti, että aspiriinin peruuttamattomasti estää COX-1 acetylating on seriini jäännös, mikä estää sitova arakidonihappoa., Verihiutaleilla COX-1: n peruuttamaton inhibitio on erityinen seuraus, koska minkään uuden entsyymin synteesi näissä tumasoluissa on minimaalinen. Tämä ominaisuus verihiutaleiden johtaa syvällisempään ja pitkittyneeseen verihiutaleiden toiminnan estoon verrattuna aspiriinin vaikutuksiin soluihin, jotka sisältävät ytimiä. Maksut nämä ja muut tutkijat todennäköisesti vahvistunut kiinnostus käyttää aspiriinia estämään sydän-ja verisuonitapahtumien, joka johti 1. kliinisissä tutkimuksissa, jotka suoraan testattu Craven”s väittää.