PMC (Suomi)

Verihiutaleet ovat pieniä (2-3 µm halkaisijaltaan) anucleated, erittäin erikoistuneita soluja, jotka tunnetaan parhaiten niiden rooli hemostasis ja tromboosi. He osallistuvat monipuolisista patofysiologisia prosesseja, myös angiogeneesiä, kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden, synnynnäisen ja adaptiivisen immuunivasteen, ja krooninen tulehdus liittyvät sairaudet, kuten atherosclerosis1. Verihiutaleilla on tärkeä osa ateroskleroottisen leesion kaikissa kehitysvaiheissa: initiaatio, eteneminen ja stabiliteetti2., Erityisesti, nämä solut on keskeinen rooli atherotrombosis ja myöhempi akuutti sydän-tapahtumat laukaisi plakin repeämä tai eroosiota. Verihiutaleiden reaktiivisuuden kontrollia pidetään keskeisenä tavoitteena akuuttien sydän-ja verisuonitapahtumien ehkäisyssä, ja se saavutetaan tällä hetkellä estämällä verihiutaleiden aktivoitumista,aggregaatiota tai molempia 2, 3.,

Verihiutaleet ovat tuotettu ainutlaatuinen ja erittäin epätavallinen prosessi, jossa erittäin suuri (jopa 50-60 µm halkaisijaltaan) polyploidisia edeltäjä solun, kutsutaan megakaryocyte, vajat (tai, mukaan vaihtoehtoinen hypoteesi, hajoaa) verihiutaleiden. Tämä prosessi tapahtuu enimmäkseen luuytimessä, jossa megakaryosyytit laajentavat pitkiä sytoplasmaprosesseja verisuonten sinusoideiksi4. Normaalisti megakaryosyyttien osuus luuydinsoluista on hyvin pieni. Verihiutaleiden lisääntynyt kysyntä stimuloi megakaryosyyttien tuotantoa luuytimessä, mikä johtaa verihiutaleiden lisääntymiseen., Mutaatiot johtavat dysregulaatio megakaryocyte tuotanto voi johtaa joko ylituotantoa verihiutaleiden, kuten essential trombosytoosi, tai vaikea trombosytopenia olosuhteissa, kuten synnynnäinen amegakaryocytic thrombocytopenia5. Molemmat olosuhteet voivat olla hengenvaarallisia: trombosytopenia voi johtaa kuolemaan, koska se voi lisätä verenvuotoriskiä, ja thrombocythemia voi aiheuttaa kuoleman kautta lisääntynyt riski saada sydäninfarkti ja okklusiivinen aivohalvaus. Translaatiopotentiaalinsa vuoksi megakaryosyyttien tuotannon sääntely on hyvin aktiivinen tutkimusalue., Megakaryocyte tuotanto on säännelty useita kasvutekijöitä, joka trombopoietiini-eli signalointi kautta sen reseptorin c-MPL on tunnetuin ja luultavasti tärkein.

ottaa huomioon, Että thrombocythemia on vähemmän tunnettu riskitekijä tromboosi, häiriintynyt lipoproteiinien ja kolesterolin aineenvaihduntaan on merkittävä riskitekijä ateroskleroosin-liittyvät verisuonitukos. Kolesteroli on olennainen osa solukalvon, ja sen pitoisuus on suuri vaikutus kalvon kokoonpano signalointi proteiini komplekseja, ja näin ollen solujen toimintaa., Näin ollen nisäkkäiden soluissa on kehittynyt monimutkaisia palautemekanismeja, joilla varmistetaan kolesterolin riittävä saanti, mutta estetään sen liiallinen kertyminen. Vuonna dyslipidemia ja/tai krooninen tulehdus, nämä homeostaattisina mekanismit eivät solut, kuten makrofagit ateroskleroottisten vaurioiden. Tämä voi johtaa kertyminen makrofagit valtimon seinämän ja ateroskleroottisen vaurion etenemistä, myöhempi mahdollinen repeämä tai eroosio—mikä puolestaan johtaa atherotrombosis., On myös osoitettu, että dyslipidemia lisää kuolemaan johtavien tromboottisten tapahtumien riskiä lisäämällä verihiutaleiden reaktiivisuutta useiden mekanismien2 avulla.

tässä Luontolääketieteen numerossa, Murphy ym.6 Yhdistä nyt kaksi näennäisesti erillistä tutkimusaluetta, verihiutaleiden tuotanto ja kolesterolin aineenvaihdunta, ja paljastaa aiemmin tuntematon mekanismi, jolla megakaryopoieesia säännellään., Ne osoittavat, että häiriintynyt kolesterolin aineenvaihduntaa megakaryocyte esiasteisiin voi johtaa niiden parannettu lisääntymistä, laajentaminen megakaryocyte-allas ja thrombocythemia olosuhteissa, kun pitoisuus low-density-lipoproteiinien (LDL, operaattorin ”huono” kolesteroli) liikkeessä on huomattavasti lisääntynyt. Tämä johtaa lisääntyneeseen veritulpan ja nopeaa kehitystä ateroskleroosin hiirimallissa tauti.

Murphyn uudet löydöt et al.,6 perustuvat tutkimukset viimeisten kahden vuosikymmenen aikana, joka on tuonut selkeämpää ymmärrystä mekanismeista, käänteinen kolesterolin kuljetus ja solujen kolesterolin virtausta, ja siten kolesterolin ylikuormitus soluissa, erityisesti macrophages7. Erityisesti näissä tutkimuksissa mukana useita jäseniä, perheen erittäin säilytetty cellular läpäisevä proteiineja, ATP-sitova kasetti (ABC) kuljettajat, solujen rasva-ihmiskaupan processes8,9., Esimerkiksi, kaksi proteiineja, tämän perheen, ABCA1 ja ABCG1, ovat vastuussa suuri osa makrofagien kolesterolin efflux joko proteiini vastaanottajia, kuten apoA-I ja apoE-tai high-density-lipoproteiinien (HDL, operaattorin ”hyvä” kolesteroli). Ratkaiseva rooli ABC kuljettajat solun toiminta ja fysiologia on ilmeistä, että sairaudet liittyvät mutaatiot geenien koodaavat tämän perheen jäseniä.,

Toinen perheenjäsen, ABCG4, voi edistää ulosvirtaus solujen kolesterolin HDL, mutta viime aikoihin asti kukaan ei ollut vakuuttavasti osoittaneet, että biologinen asema ABCG4. Murphy ym.6 nyt tarjota uusia oivalluksia toimintaa ABCG4, ja nämä havainnot johtuvat toinen viimeaikainen mielenkiintoinen löytö. Puolen vuosisadan, se oli tiedossa, että siellä on vahva kliininen yhteys korkea veren valkosolujen määrä ja negatiivinen tulos sydän-events10., Vaikka tämä yhteys voisi teoriassa johtua leukosytoosi on yksinkertaisesti tulehduksen merkki, eläinkokeet viittaavat siihen, että leukosytoosi voi indusoida dyslipidemia ja sitten suoraan edistää ateroskleroosin ja veritulpan. Useita vuosia sitten, Alan Pitkä ja hänen kollegansa alkoivat purkaa yhteys hyperkolesterolemia, solujen kolesterolin efflux-ja leukosytoosi., Sarjan tyylikäs tutkimukset, he osoittivat, että puutteellinen kolesteroli efflux aiheuttama puuttuminen ilmaus ABCA1 ja ABCG1 johtaa voimakas leukosytoosi johtuu dramaattinen laajentaminen varsi ja kantasolujen väestön luun marrow11,12. Nämä tutkimukset johtivat siihen johtopäätökseen, että HDL-ja ABC-kuljettajaproteiinien perinteiset roolit kolesterolin ulosvirtauksessa liittyvät mekanistisesti HDL: n tunnettuihin anti-inflammatorisiin ja immunosuppressiivisiin toimintoihin.

Murphy et al.,6 nyt näyttää, että vika kolesteroli efflux aiheuttama ABCG4 puute luuytimen johtaa trombosytoosi, on prothrombotic fenotyyppi ja kiihtyneen ateroskleroosin ateroskleroosi-altis hyperlipidemisiin LDL–reseptorin puutteellinen hiiriä. Yllättäen abcg4: ää ei esiintynyt verihiutaleissa eikä ateroskleroottisissa leesioissa. Sen sijaan kirjoittajat havaitsivat, että ABCG4 oli erittäin ilmaistu luuytimen megakaryosyyttien progenitoreina., Ilman ABCG4, nämä solut osoittivat viallisia efflux-kolesteroli että HDL, lisääntynyt solujen pinta ilmaus trombopoietiini-eli reseptorin (c-MPL), tehostetun leviämisen ja megakarypoiesis (Fig. 1). Mekaanisesti, kirjoittajat osoittivat, että nämä vaikutukset voivat johtua aktiivisuus on vähentynyt kolesteroli – herkkä Src-perheen kinaasit Lyn ja keskeytyksen negatiivinen palaute silmukka tukahduttaa ilmaisun c-MPL ilman ABCG4. Kliinistä merkitystä, Murphy ym.,6 osoitti, että HDL-infuusiota verihiutaleiden laskee LDL–reseptorin puutteellinen hiiriä ja hiiren malli myeloproliferative kasvain on ABCG4-riippuvainen muoti, viittaa vahvasti siihen, että HDL-infuusiot voivat tarjota uusi lähestymistapa valvontaan trombosytoosi ja ehkäistä verisuonitukoksiin liittyviä tapahtumia lisääntynyt verihiutaleiden tuotantoa.

Tämä tutkimus voi myös ehdottaa uutta lähestymistapaa hoitoon verihiutaleiden-liittyvän sydän-ja verisuonitapahtumien., Nykyiset strategiat ovat enimmäkseen perustuu suoraan estämällä verihiutaleiden toimintaa, ja niissä verihiutaleiden syklo-oksigenaasi-1-estäjä, verihiutaleiden ADP-reseptorin antagonistit ja antagonistit verihiutaleiden fibrinogeeni-reseptorin integrin aIIbß3. Kuitenkin, siellä on vielä tarvetta vaihtoehtoisia lähestymistapoja, jotka perustuvat enemmän induktio muutokset verihiutaleiden tuotanto ja fysiologia, jotka ovat tärkeitä tapahtumia, jotka johtavat sepelvaltimoiden occlusion2,3. Murphyn ym. työn ehdottaman lähestymistavan haitta.,6 on, että se vaatii laskimoon yhdistelmä -, HDL-tai rasva-free apoA-I, joka on nopeasti muuntaa HDL-liikkeessä. Kuitenkin, uusia kokeellisia lääkkeitä suun kautta, joko niille, jotka stimuloivat apoA-I tuotanto-tai apoA-I mimeettejä, ovat jo testataan ihmisiin ja voi voittaa tämä rajoitus. Toinen mielenkiintoinen mahdollisuus on arvioida vaikutus tolimidone, suullisesti biologisesti allosteerinen Lyn kinaasi aktivaattori, on trombosytoosi potilailla., Kuten ABCG4 on rajoitettu kuvio kudos ilme, se voi myös olla kiinnostava testata, onko käänteinen lähestymistapa, eli esto ABCG4 toiminto erityisiä salpaavia vasta-aineita, voi edistää megakaryopoiesis ja lisätä verihiutaleiden määrä potilailla, joilla on trombosytopenia, joille hoito rekombinantti ihmisen trombopoietiini-eli osoitti mitään hyötyä. Se jää nähtäväksi, onko tämä ’hyvä kolesteroli’ hoitoa voidaan soveltaa sen mahdollinen rooli ateroskleroosin regressio.