12 KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
12.1 vaikutusmekanismi
Alfutsosiini on selektiivinen antagonisti post-synaptisen alfa1-adrenoreseptorien, jotka sijaitsevat eturauhasen, rakon pohja, virtsarakon kaulan, eturauhasen kapselin, ja virtsaputken ja eturauhasen.
12.2 Farmakodynamiikkaa
oireita eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun (BPH), kuten tihentynyt virtsaamistarve, nokturia, heikko virta, epäröinti ja epätäydellinen tyhjeneminen liittyvät kaksi komponenttia, anatominen (staattinen) ja toiminnalliset (dynaamiset)., Staattinen komponentti liittyy eturauhasen kokoon. Pelkkä eturauhasen koko ei korreloi oireiden vaikeusasteen kanssa. Dynaaminen komponentti on funktio sileän lihaksen sävy eturauhasen ja sen kapseli, virtsarakon kaulan, ja virtsarakon pohjan sekä eturauhasen virtsaputken. Sileää lihaskuntoa säätelevät alfa-adrenergiset reseptorit. Alfutsosiinilla on selektiivisyyttä alempien virtsateiden alfa-1-adrenergisiin reseptoreihin., Saarto näistä adrenoreseptorien voi aiheuttaa sileän lihaksen, virtsarakon kaulan ja eturauhasen rentoutua, mikä parantaa virtsan virtausta ja vähentää oireita BPH.
Sydämen Elektrofysiologia
vaikutus 10 mg ja 40 mg alfutsosiini QT-aikaan arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääke-ja aktiivikontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg), 4-way crossover kerta-annos tutkimuksessa 45 terve valkoinen mies aiheita iältään 19-45 vuotta. QT-aika mitattiin alfutsosiinin huippupitoisuuden aikaan plasmassa., Alfutsosiinin 40 mg: n annos valittiin, koska tällä annoksella saavutetaan korkeampi veren pitoisuus kuin UROKSATRAALISEN ja ketokonatsolin 400 mg: n annoksella. Taulukossa 3 on yhteenveto vaikutus korjaamaton QT-ajan ja tarkoita sitä, korjattu QT-aika (QTc), jossa eri menetelmiä korjaus (Fridericia, väestö-erityinen ja aihe-erityinen korjaus menetelmiä) aikaan huippu alfutsosiini plasman pitoisuuksia. Yhdenkään näistä korjausmenetelmistä ei tiedetä olevan pätevämpiä. Tässä tutkimuksessa 10 mg: n alfutsosiiniannokseen liittyvä keskimääräinen sykkeen muutos oli 5.,2 lyöntiä/minuutti ja 5,8 lyöntiä/minuutti 40 mg alfutsosiinia. Sykkeen muutos moksifloksasiinilla oli 2,8 lyöntiä minuutissa.
QT-vaikutus ilmestyi suurempi 40 mg verrattuna 10 mg alfutsosiinilla. Vaikutus korkein alfutsosiini annoksen (neljä kertaa terapeuttista annosta) opiskeli eivät näy yhtä suuri kuin aktiivinen valvonta moksifloksasiini sen terapeuttinen annos. Tämän tutkimuksen tarkoituksena ei kuitenkaan ollut tehdä suoria tilastollisia vertailuja lääkkeiden tai annostasojen välillä., Ei ole ollut signaali kääntyvien Kärkien takykardiaa laajassa post-marketing kokemusta alfutsosiini yhdysvaltojen ulkopuolella.
erillinen post-markkinointi QT-tutkimuksessa arvioitiin vaikutusta co-administration of alfutsosiini 10 mg lääkettä vastaavan QT-vaikutuksen kokoa. Tässä tutkimuksessa 10 mg: n alfutsosiinin keskimääräinen lumelääkkeellä vähennetty QTcF-pitoisuuden nousu yksinään oli 1,9 ms (95%: n luottamusväli, 5,5 msek). Näiden kahden lääkkeen samanaikainen käyttö osoitti QT-ajan lisääntyneen verrattuna jompaankumpaan lääkkeeseen yksinään. Tämä QTcF: n lisäys ei ollut enempää kuin additiivinen., Vaikka tässä tutkimuksessa tarkoituksena ei ollut tehdä suoria tilastollisia vertailuja lääkkeet, QT kasvaa, kun molemmat lääkkeet annettiin yhdessä näytti olevan pienempi kuin keskimääräinen QTcF-ajan lisätä nähty positiivisen kontrollin moksifloksasiini 400 mg . Näiden QTc-muutosten kliinistä vaikutusta ei tunneta.
12.3 Farmakokinetiikka
farmakokinetiikkaan UROXATRAL on arvioitu terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla kerta-ja/tai useita hallinnon päivittäiset annokset vaihtelevat 7,5 mg 30 mg, ja potilailla, joilla on BPH, annoksella 7,5 mg-15 mg.,
Imeytyminen
absoluuttinen hyötyosuus UROXATRAL 10 mg tabletit alle fed ehtoja on 49%. Moninkertaisen annostelun jälkeen 10 mg UROXATRAL alle fed-olosuhteissa, kun suurin pitoisuus on 8 tuntia. Cmax-ja AUC0–24 13.6 (SD = 5.6) ng/mL ja 194 (SD = 75) ng∙h/mL, vastaavasti. UROKSATRAALIN kinetiikka on lineaarinen aina 30 mg: n kerta-ja toistuvaan annosteluun asti. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan toisella UROKSATRAALIANNOKSELLA. Vakaan tilan alfutsosiinipitoisuudet plasmassa ovat 1, 2-1.,6-kertainen kerta-annoksen jälkeen havaittuun verrattuna.
Ruoan Vaikutus
Kuten Kuvassa 1 esitetään, missä määrin imeytyminen on 50% pienempi paastotilassa. Siksi, UROXATRAL tulee ottaa heti aterian jälkeen .,
Kuva 1 – Keskiarvo (SEM) Alfutsosiini Plasman Pitoisuus-Aika-Profiilit kerta-annoksen jälkeen UROXATRAL 10 mg tabletit 8 Terve Keski-Ikäinen Mies Vapaaehtoisia Fed ja Paastosi Todetaan,
Toimitus
jakautumistilavuus laskimonsisäisen annon jälkeen terveillä miespuolisilla keski-ikäisiä vapaaehtoisia oli 3,2 L/kg. In vitro-tutkimusten tulokset osoittavat, että alfutsosiini sitoutuu kohtalaisesti ihmisen plasman proteiineihin (82%: sta 90%), lineaarinen sitova laajalla pitoisuusalueella (5 5000 ng/mL).,
Aineenvaihduntaa,
Alfutsosiini metaboloituu laaja aineenvaihduntaa maksassa, ja vain 11% annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Alfutsosiini metaboloituu kolmea metaboliareittiä: hapettumista, O-demetylaatiota ja N-dealkylaatiota. Metaboliitit eivät ole farmakologisesti aktiivisia. CYP3A4 on pääasiallinen metaboliaan osallistuva maksaentsyymi isoform.
Erittymistä.
suun kautta annetusta 14C-merkitty alfutsosiini ratkaisu, elpyminen radioaktiivisuus 7 päivän jälkeen (prosentteina annetusta annoksesta) oli 69% ulosteeseen ja 24% virtsaan., Suun kautta UROXATRAL 10 mg tabletit, näennäinen eliminaation puoliintumisaika on 10 tuntia.
erityisryhmät
Vanhukset: farmakokineettisessä arvioinnissa aikana vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on BPH, ei ollut mitään suhdetta huippupitoisuus plasmassa alfutsosiini ja ikä. Kaukalot korreloivat kuitenkin positiivisesti ikään. Pitoisuudet ≥75-vuotiailla koehenkilöillä olivat noin 35% suuremmat kuin alle 65-vuotiailla.,
Munuaisten Vajaatoiminta: Farmakokineettiset profiilit UROXATRAL 10 mg tabletit potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta (KREATINIINIPUHDISTUMA>80 mL/min), lievä vajaatoiminta (KREATINIINIPUHDISTUMA 60-80 mL/min), kohtalainen vajaatoiminta (CLCR 30-59 mL/min) ja vaikea vajaatoiminta (KREATINIINIPUHDISTUMA alle 30 mL/min) verrattiin. Nämä selvitykset laskettiin Cockcroft-Gault-kaavalla. Verrattuna potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta, keskimääräinen Cmax-ja AUC-arvot suurenivat noin 50% potilailla, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta .,
Maksan Vajaatoiminta: farmakokinetiikkaan UROXATRAL ei ole tutkittu potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat B ja C), plasman puhdistuma (CL/F) oli alennettu noin kolmasosa yhden neljäsosan, että terveillä koehenkilöillä. Puhdistuman pieneneminen johtaa siihen, että alfutsosiinin pitoisuus plasmassa on näillä potilailla kolmesta neljään kertaa suurempi kuin terveillä koehenkilöillä. Siksi, UROXATRAL on vasta-aiheinen potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta .,
lääke-Lääke-Interaktio
Metabolinen Interaktio
CYP3A4 on pääasiallinen maksan entsyymi-isoentsyymin mukana aineenvaihduntaa alfutsosiini.
Voimakkaiden CYP3A4: n Estäjien,
Toistuvasti suun kautta annettuna 400 mg/vrk ketokonatsoli, joka on voimakas CYP3A4: n estäjä, lisääntynyt alfutsosiini Cmax-2,3-kertaiseksi ja AUClast 3,2-kertaiseksi, annoksena 10 mg annos alfutsosiini.
toisessa tutkimuksessa, toistuvan oraalisen pienempi (200 mg/vrk) annos ketokonatsoli lisääntynyt alfutsosiini Cmax-arvoa 2,1-kertaiseksi ja AUClast 2,5-kertainen, – annoksena 10 mg annos alfusion.,
Kohtalainen CYP3A4: n Estäjien,
Diltiatseemi: Toistuva samanaikainen 240 mg/vrk diltiatseemi, kohtalaisen voimakas CYP3A4: n estäjä, kanssa 7.5 mg/vrk (2,5 mg kolmesti vuorokaudessa) alfutsosiini (vastaava altistus UROXATRAL) suurensi Cmax-ja AUC0–24 alfutsosiini 1.5 – ja 1,3-kertaiseksi. Alfutsosiini nosti diltiatseemin Cmax–ja AUC0-12-arvon 1,4-kertaiseksi., Vaikka mitään muutoksia verenpaineessa ei havaittu tässä tutkimuksessa, diltiatseemi on verenpainetta alentava lääkitys ja yhdistelmä UROXATRAL ja verenpainetta alentava lääkitys on potentiaalia aiheuttaa hypotensiota joillekin potilaille .
ihmisen maksan mikrosomeissa terapeuttisella annoksella saavutetuilla pitoisuuksilla Alfutsosiini ei estänyt CYP1A2 -, 2A6 -, 2C9 -, 2C19 -, 2D6-tai 3A4-isoentsyymejä. Ihmisen hepatosyyttien primaariviljelmässä Alfutsosiini ei indusoinut cyp1a -, 2A6-tai 3A4-isoentsyymejä.,
Muut Yhteisvaikutukset
Varfariinin: Useita-annoksen välitön release tabletti muotoilu alfutsosiini 5 mg kahdesti vuorokaudessa kuuden vuorokauden ajan kuusi tervettä vapaaehtoista miestä ei vaikuta farmakologinen vaste yhden 25 mg: n oraalinen annos varfariinia.
Digoksiinin: Toistuva co-administration of UROXATRAL 10 mg tabletit ja digoksiini 0,25 mg/vrk 7 päivää ei ole vaikutusta vakaan tilan farmakokinetiikkaan joko lääke.
Simetidiini: Toistuva anto 1 g/vrk simetidiini lisääntynyt sekä alfutsosiini Cmax-ja AUC-arvoa 20%.,
Atenololi: kerta-annoksen 100 mg atenololi kanssa kerta-annos 2.5 mg välittömän julkaisu alfuzosin tabletti kahdeksan terveillä nuorilla vapaaehtoisilla miehillä lisääntynyt alfutsosiini Cmax-ja AUC-arvoa 28% ja 21%, vastaavasti. Alfutsosiini suurensi atenololin Cmax-arvoa 26% ja AUC-arvoa 14%. Tässä tutkimuksessa yhdistelmä alfutsosiini kanssa atenololi aiheuttanut merkittäviä vähennyksiä tarkoita, verenpaineen ja sydämensykkeen. .
Hydrochlorothiazide: kerta-annos 25 mg hydroklooritiatsidia ei muokata farmakokineettiset parametrit alfutsosiini., Tässä tutkimuksessa ei havaittu viitteitä alfutsosiinin ja hydroklooritiatsidin farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta 8 potilaalla.