OMIM 입#194190-WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME;WHS

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번호하기 기호(#)를 사용하기 때문에 이 항목 Wolf-Hirschhorn syndrome(WHS)는 연속적인 유전자를 삭제 증후군과 관련된 hemizygous 의 삭제 염색체 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn syndrome 선천성 기형을 증후군을 특징으로 미리 및 출생 후 성장의 결핍,발달장애의 변수를 정도,characteristic craniofacial 기능(“전 헬멧”코의 모양,높은 마모 glabella,hypertelorism,높은 아치형,눈썹은 눈을 돌출,몽고주름,짧은 인중,뚜렷한 입으로 각각의 모서리, 고 micrognathia)및 장애 발작(탈리아 et al., 2008).,

The Wolf-Hirschhorn syndrome 특징으로 심한 성장이 지체 및 정신적 결함,microcephaly,”그리스 헬멧”facies,폐쇄 및 결함(구순열,구개 coloboma of the eye,그리고 심장의 중격 결함)(Hirschhorn et al.,1965;늑대 외., 1965).

정신 지체 자매 2 명과 다른 관련이없는 환자 2 명(남성 1 명,여성 1 명)에서 Pitt et al. (1984)는 외관상 특유한 증후군을보고했다:후속 왜소증과 함께 자궁 내 성장 지연 및 특이하고 특징적인 안면., 짧은 윗입술,눈에 띄고 기울어 진 눈,텔레 칸 투스,넓은 입 및 소두증이 설명되었습니다. Donnai(1986)와 Oorthuys 와 Bleeker-Wagemakers(1989)는 단일 유사한 사례를 설명했습니다. 리즈카노길 외 (1995)는 시신경 위축의 추가 특징과 함께”Pitt-Rogers-Danks 증후군(PRDS)”또는”Pitt syndrome”이라고 불리는 유사한 사례를 설명했습니다. 아버지는 37 세 였고 리즈 카노 길 등을 자극했다. (1995)는 부계 연령 효과가있는 새로운 우성 돌연변이를 제안한다. 클레멘스 외., (1995 년,1996)설명 환자의 생각을 피트 증후군에 누구 fluorescence in situ hybridization 분석을 사용하여 D4S96 프로브는 특정에 대한 WHS 지역에서 4p16.3 밝혔 미세 결실에서 20 20 분열 세포 테스트합니다. Donnai(1996)및 Lindeman-Kusse 외. (1996)는 또한 이전에 Pitt 증후군을 앓고있는 것으로 진단 된 4 명의 환자에서 4p16.3 의 미세 결손을 발견했다. 또한,2 명의 자매는 원래 Pitt et al.에 의해보고되었다. (1984)은 46,XX,-4+der4t(4;8)(p16.3;p23.1)pat 를 보였다. Donnai(1996)와 Zollino 등이 있지만., (1996)주목 4p 삭제되지 않는 시연의 모든 경우에 피트 증후군의 가능성을 유지는 이러한 경우했던 작은 삭제에서 중요한 WHS 지역입니다.

Wittwer 등. (1996)은 캐리어 자매를 통해 첫 사촌으로 관련된 3 명의 남성이 새로운 X-linked 정신 지체 증후군을 앓고 있다고 생각되는 가족을보고했다., 일반적인 기능이 포함되어 있 태아기와 심각한 출생 후 성장 지연,실명으로 인해 microphthalmia 나 광섬유 위축,온건하고 가혹한 청력 손실,형 기능,간질하고 심각한 정신지체 부재와의 연설입니다. 비뇨 생식기 이상,장의 악성 종양 및 폐의 비정상적인 분절도 관찰되었다. Wieland 등. (2003)은이 가족을 재조정하고 전형적인 골격 변화도 있다고 결론 지었다. 1 명의 환자에서 방사선 촬영 검사에서 대퇴 근위부와 척추의 이형성 병변이 나타났습니다., 이러한 장애했다 진보되었으로 간주됩에 존재하는 또 다른기 때문에 환자의 골연골종 같이 변화에서 언급된 임상 보고합니다. 환자는 걷기를 결코 달성하지 못했습니다. 그들은 또한 어린 시절에 흰 머리카락을 가지고 있었는데,이는 친척들의 머리 색깔과 대조되었습니다. Haplotype 분석 및 조사 microsatellite 및 EST 마커 제안하는 질병 소재의 영역에서 Xp22 지만,없음에 대한 증거를 삭제를 나타내는 연속적인 유전자를 삭제 증후군이 발견되었다., 이 가족의 2 명의 살아있는 영향을받는 sibs 의 임상 적 및 유전 적 재평가에서 Wieland et al. (2014)는 이전에 Wittwer 증후군이라고 불리는이 장애가 Wolf-Hirschhorn 증후군의 변형이라고 결론지었습니다(세포 유전학 참조).

칸트 외. (1997)은 Lindeman-Kusse et al.에 의해보고 된 Pitt 증후군 환자를 연구했다. (1996)및 Oorthuys 및 Bleeker-Wagemakers(1989)뿐만 아니라 추가 환자. 그들은 각각의 경우에 각 방향으로 WHS 임계 영역을 넘어서 겹쳐지고 확장 된 4p16 의 삭제가 있음을 보여 주었다., 이 4 명의 환자에서 최소 삭제 된 영역은 D4S126 에서 텔로미어로 확장되었으며,가장 큰 삭제는 D4S394 에서 텔로미어로 확장되었습니다. 그들의 연구의 결과로,칸트 등. (1997)은 Pitt 와 Wolf-Hirschhorn 증후군이 4p16 의 같은 지역에서 삭제 된 결과 일 가능성이 있다고 생각했다.

라이트 등. (1998)은 WHS 를 가진 환자와 PRDS 를 가진 2 명의 환자의 분석에서 유사한 결론에 도달했다. 그들은 4p16.3 의 4.5Mb 영역에 걸쳐 일련의 cosmids 를 사용하여 분자 수준에서 환자를 분석했습니다., 그들은 2 개의 증후군과 관련된 분자 결함이 상당한 중복을 보임을 발견했습니다. 그들은 결론에는 2 개의 조건에서의 부재와 비슷하지 않을 경우,동일한 유전자 세그먼트를 제안하는 임상 차이가 관찰하고 그들 사이의 결과 유전자 변형에 남아있는 상동. Battaglia and Carey(1998)는 또한 Pitt-Rogers-Danks 증후군이 Wolf-Hirschhorn 증후군,즉 4p 삭제 증후군과 본질적으로 동일하다고 주장했다. 라이트 등., (1999)는 WHS 와 PRDS 가 단일 장애의 임상 적 변이를 대표한다는 결론을 더 옹호했다. 그들은 WHS 와 PRDS 가 더 이상 별도로 고려되지 않고 대신 WHS(원래 이름)로 언급되어야한다고 결론지었습니다. 환자의 예후는 개별 사례에 존재하는 증상의 범위와 중증도에 따라 결정됩니다.

Battaglia 외. (1999)는 3 개 센터에서 4p 증후군 환자 15 명(여성 12 명,남성 3 명)을 평가했다. 16 년에 걸친 추적 관찰은 4 건의 사례에서 달성되었다., 13 건의 사례가 세포 유전학(10 에서 규칙적인 G-밴딩;3 에서 고해상도 밴딩)에 의해 검출 된 반면,나머지 2 건은 형광 in situ 하이브리드 화를 요구했다. 15 환자,5(33.3%)심장 병변;7(47%)했 쪼개진 조각 구강악안면;13 일(87%)발작을 일으켰는 장애하는 경향이라는 나이로,그리고 모든 15 이 심각/깊은 발달지체. 한 명의 이탈리아 환자는 감각 신경성 난청이 있었고 1 명의 유타 환자는 오른쪽 분할 결손이있었습니다., 의 주,2Utah 할 수 있었던 환자가 걸어진 지원(에서 4~12 세의 나이에,각각),반면 3 이탈리아 환자를 1 타 환자할 수 있었을 걸어 남(4,5,5 년 9 월,7 년의 연령,각각). 3 명의 이탈리아 환자 중 2 명은 또한 하루 괄약근 조절을 달성했다. 직렬 뇌파 검사 연구를받은 8 명의 환자는 상당히 독특한 이상을 보였으며 일반적으로 발작을 오래 지속했습니다. 추적 관찰 기간 동안 모든 경우에서 느리지 만 지속적인 발달 진전이 관찰되었다.

섀넌 외., (2001)는 WHS159 건에 대한 연구를보고했다. 상태를 수집 할 수 있었던 146 건 중 96 건이 살아 있었고 37 건이 사망했으며 13 건이 산전 진단 검사에서 발견되었습니다. 저자들은 95,896 명 중 최소 출생 발생률 1 명을 추정했다. 조잡한 유아 사망률은 132 명 중 23 명(17%)이었고 생후 첫 2 년 동안 사망률은 132 명 중 28 명(21%)이었다. 의 경우와 크 de novo 삭제(근위하고 포함 p15.2)확률이 높았을 사망보다 사람들과 작은 삭제(비율 확률=5.7;95%의 신뢰 구간 1.7~19.9)., 드 노보 삭제 및 전좌에 대한 생존 곡선의 비교는 통계적으로 유의 한 차이를 나타내지 않았다. 섀넌 등. (2001 년)체결하는 사망률에 대한 WHS 보다 낮은 이전에 보고하고 있다는 통계적으로 유의한 관계를 사 삭제 크기 및 전반적인 사망의 위험을 de novo 삭제 사례.

WHS 가 17 세에서 40 세 사이의 성인 27 명과 부모,Worthington et al. (2008)은 대부분의 환자가 어린 시절에 발작을 중단 한 것으로 나타났습니다., 18 명(66%)의 환자에서 3 년 동안 발작이 발생하지 않았으며 발작이없는 사람들의 마지막 발작의 평균 연령은 11.3 세였다. 또한 많은 부모들은 발작이 발열에 의해 유발되었다고 논평했다. 워싱 턴 외. (2008)은 이러한 발견이 유전 상담과 관련이있을 수 있다고 지적했다.

Verbrugge 외. (2009)는 성장 지연,두경부 이상,심장 결함 및 기타 이상과 관련된 유 전적으로 확인 된 WHS 를 가진 2 명의 관련없는 환자를보고했다. MRI 는 두 환자 모두에서 닿는 척수를 보였다., 문헌 검토의 22 일 보고서의 neuroimaging 연구 결과에 WHS 는 가장 일반적인 연구 결과가 있었다 corpus callosum 이상(71%),초점 백색 신호가 이상(46%),측면 및 제삼 심 확대(42%),화이트 문제 볼륨감소(42%),및 뇌 낭종(29%). 뇌염 했 관련된 생활의 첫 해,하지만 그게 나타 퓨즈 정면 뿔 늦은 초기 단계으로의 확대 전 뿔.

태아기 진단

Tachdjian et al., (1992)는 일상적인 초음파에서 검출 된 심각한 자궁 내 성장 지연 때문에 연구 된 WHS 의 5 가지 사례에 대한 산전 진단을 기술했다. 부검에서 태아는 소두증이없는 전형적인 두경부 이형성을 보였다. 주요 신장 저형성은 유일한 지속적인 내장 이상이었다. 중간 융합을 결함이에서 발견된 모든에 이르기까지,작은 이상과 같은 두피의 결함,hypertelorism,폐 이성질체,일반 장간막,hypospadias,와 성례 딤플을 구개열,corpus callosum 부전,심 실 septal 며,횡격막 탈장입니다., 지연된 뼈 나이는 모두 존재했다.

중요한 영역의 개발을 위한 WHS 위치한 말단에게 헌팅턴,질병 연결 G8(D4S10)습니다. 구셀라 등이 있지만. (1985)는 WHS 와 관련이없는 7 명의 환자를 검사했을 때 D4S10 의 명백한 삭제를 발견했다,McKeown et al. (1987)은 WHS 를 가진 2 명의 어린이가 삭제 된 염색체에 D4S10 궤적을 유지 한 가족을보고했다., 2sibs 에서 WHS 는 상호 4 의 불균형 분리의 결과였다;어머니 12 전좌.

Altherr 등. (1991)은 염색체 4 와 19 사이의 미묘하고 유전 된 전좌로 인해 4p 에서 분자 결실을 기술하여 늑대-허쉬 호른 증후군 표현형으로 이어진다.

간델만 외. (1992)는 WHS 환자에서 4p 의 미묘한 삭제를 설명했다. 4p16.3 의 프로브를 사용하여 중단 점이 D4S43 에 약 80kb 원위 위치하여 약 2.5Mb 의 삭제를 시연했습니다.

WHS 의 7 가지 경우에서,Quarrell et al., (1991)는 4p 의 de novo 삭제 또는 재배치가 있었음을 발견했다;각각의 경우에 부계 염색체에 이상이 생겼다. 그러나 부계 연령 효과는 관찰되지 않았다.

Anvret 등. (1991)는 whs 를 가진 2 명의 환자에서 분자 연구를보고했는데,이는 임계 영역이 4p16.3 내에 있음을 보여 주었다. 삭제는 한 환자에서 모성 기원이었고 다른 환자에서는 부계 기원이었다.

Goodship 외., (1992)설명 2-살 소녀와 함께 제시 발달 지연 및 미묘한 형 기능을 제안 Wolf-Hirschhorn syndrome:hypertelorism,눈에 띄는 glabella,짧은 인중,잉어-모양의 입입니다. 지만 높은 해상도로 염색체 분석에서 정상의 자녀와 부모 모두가,분자 분석 표기는 아이가 있었지 상속 모의 대립에서 프로브 4p16. 다음 임신에서 산전 진단은 다시 태아가 4p16 에 매핑되는 프로브에 대한 모체 대립 유전자가 없음을 보여 주었다., 모체에서 형광 in situ hybridization(FISH)은 염색체 4 와 10 사이의 submicroscopic translocation 을 보였다.

Estabrooks 외. (1992)는 염색체 4 짧은 팔을 가진 2 개의 가족을보고했다. 인공위성과 줄기는 일반적으로 acrocentric 염색체의 짧은 팔에서 발생합니다. 아마도 acrocentric 염색체로부터의 전좌를 통해 결과 인 satellited nonacrocentric 염색체가보고되었지만,이것은 4p 의 참여에 대한 첫 번째보고였다., Southern blot analysis and FISH 에 의해,4pter 로부터 약 150kb 의 물질 매핑의 삭제가 발견되었다. 현저하게,표현형은 WHS 의 징후없이 정상이었다. Estabrooks 등. (1992)는 4p 에서의 subterminal repeat sequences 와 acrocentric short arms 에서의 sequences 사이의 상 동성이 재배치의 기원을 설명 할 수 있다고 추측했다.

Thies et al. (1992)는 WHS 의 3 명백하게 de novo 삭제 사례를보고했다. 분자 연구에 따르면 삭제 된 세그먼트는 2 에서 부계 기원이었고 다른 부분에서는 모성이었다.

Partington 외., (1997)은 4p16.3 을 포함하는 전좌가 있었던 3 가족의 개인을보고했다. 아홉 개인 임상적 특징의 피트 증후군의 삭제와 4p16.3 함으로써 결과를 알 수 있었습니다 fluorescence in situ hybridization 분석에서 모두 8 환자들을 공부한다. 열한 환자 했다”새로운”증후군으로 구성된 자라 무거운 얼굴 특징과 온화한 온도의 정신지체가 있습니다. 연구 대상 4 명에서 4p16.3 의 중복이 발견되었습니다. Partington 등., (1997)제안 성장에 이상이 2 가족에 의해 설명 될 수 있는 적당량의 효과 FGFR3 유전자(134934),단일 용량을 선도하는 성장은 실패와 트리플 용량을 실제 자라.

라이트 등. (1997)은 유전자 밀도가 높은 약 165kb 영역(d4s166 및 D4S3327 에 의해 정의 된 텔로미어에서 약 2mb)인 WHS 임계 영역(WHSCR1)의 성적지도를 제시했다.

졸리노 외. (2003)는 WHS 에 대한 새로운 임계 영역,D4S3327 과 D4S98-D4S168 사이의 4p16.3 에서 300-600-kb 간격을 제안했다(WHSCR2;at1.,텔로미어에서 9mb),Wright et al.에 의해 정의 된 WHSCR1 과 원위 적으로 연속된다. (1997).

Wieland 외. (2014)는 Wittwer et al.에 의해보고 된 가족의 2 명의 살아있는 남성을 재평가했다. (1996)및 Wieland 등. (2003)은 캐리어 자매를 통해 첫 번째 사촌으로 관련된 3 명의 남성이 새로운 X-linked 정신 지체 증후군을 앓고있는 것으로 생각되었다. 어레이 기반 핵형 분자 밝혔다 애매한 게놈 재배치에서 환자 모두 포함하는 삭제에 대해 8.4Mb 에 4p16.3p16.1 와 복제에 대 3.9Mb 에 17q25.3., FISH 는 배열 결과를 확인하고 환자에서 파생 염색체 der(4)t(4;17)와 두 여성 담체 모두에서 균형 잡힌 전좌를 확인했다. Wieland 등. (2014)주목의 주요 기능을 환자들을 만나 설명의 WHS,등의 변수에 추가적인 표현할 수 있는 부분에 설명되어의 크기에 의해 삭제 4p16.3. 그들은 이전에 Wittwer 증후군이라고 불리는이 가족의 장애가 WHS 의 표현형 및 유전형 스펙트럼에 해당한다고 결론지었습니다.

Zollino et al., (2000)은 WHS 환자 16 명에서 연구 결과를보고했다. 11 환자,hemizygosity 의 4p16.3 이 검색되었으로써 기존 prometaphase 염색체 분석에서는 4 명,그것에 의해 발견되었 분자 프로브에서 분명히 정상적인 염색체. 한 환자는 WHS 임계 영역 내에서 검출 가능한 분자 결실이없는 정상 염색체를 가졌다. 삭제 된 각 환자에서,삭제는 물고기에 의해 말단 인 것으로 입증되었다. 재 배열의 근위 중단 점은 가시적 인 삭제가있는 경우에 프로 메타 파제 염색체 분석에 의해 확립되었다. 중단 점은 4p16 이내였습니다.,6 명의 환자에서 1 개의 밴드는 분명히 5 명의 환자에서이 밴드의 원위 절반과 일치합니다. 저자들은 4p16.3 영역에 걸친 중첩 된 cosmid 클론 세트를 사용하여 4 개의 서브 마이크로 스코픽 삭제 각각의 정도를 확립했다. 삭제의 크기와 중단 점의 위치 모두에서 변형이 발견되었습니다. 정확한 정의를 세포 유전학의 결함이 허용하는 분석의 유전자형/형 상관관계에서 WHS,선도하는 제안의 설정한 최소한의 진단 기준입니다. 3 미만의 삭제.,5Mb 는 기형이없는 가벼운 표현형을 초래했습니다. 검출 가능한 분자 삭제의 부재는 여전히 WHS 의 진단과 일치했다. 이러한 관찰을 바탕으로,은”최소한의”WHS 형 유추,의 임상 증상으로 제한하는 일반적인 외모,가벼운 정신과 성장 지연,그리고 선천적인 근력 저하.

t(4;8)(p16;p23)전좌는 균형 또는 불균형 형태로 여러 번보고되었다(Wieczorek et al., 2000). 기글 리오 등., (2002)하는 것으로 간주되 t(4;8)(p16;p23)전될 수 있되지 않은 일상적인 세포 유전학,그리고 제안이 될 수도 있습니다 가장 흔한 후 전 t(11q;22q),이는 가장 일반적인 상호 전에 인간이(Kurahashi et al.,2000;609029 참조). 기글 리오 등. (2002)는 der(4)를 가진 피험자가 WHS 를 가지고있는 반면,der(8)를 가진 피험자는 더 온화한 스펙트럼의 이형 특징을 나타냈다. 두 쌍의 많은 후각 수용체(또는)유전자 클러스터의 가까이에 위치해 있습니다 다른,모두에서 4p16 및 8p23. 기글 리오 등., (2001)은 8p23 에서 OR 영역의 역 다형성이 특이한 감수 교환을 통해 염색체 불균형의 생성에 중요한 역할을한다는 것을 보여 주었다. 그들의 발견은 Giglio 등을 자극했다. (2002)4p16 및 8p23 에서의 OR-관련 반전 다형성이 또한 t(4;8)(p16;p23)전좌의 기원에 관여 할 수 있는지 여부를 조사하기 위해. 불균형하고 균형 잡힌 전좌를 가진 개인을 포함하여 7 명의 피험자(5 명은 de novo 사례를 대표하고 모계 기원이었다)에서 Giglio et al., (2002)는 중단 점이 4p 및 8p 또는 유전자 클러스터 내에서 떨어 졌음을 입증했다. 박테리아 인공 염색체(BAC)프로브를 이용한 FISH 실험은 de novo 피험자의 5 명의 어머니 모두에서 4p 및 8p 영역 모두의 이형 접합 서브 마이크로 스코픽 반전을 검출했다. 4p16 과 8p23 에 대한 이형 접합체 반전은 대조군 피험자의 12.5%와 26%에서 각각 검출되었지만 그 중 2.5%는 이중 이형 접합체로 점수를 매겼다.

특유의 WHS 표현형을 정의하고,특정 임상 증상을 매핑하기 위해,Zollino et al. (2003)은 4p16 을 들고 총 8 명의 환자를 연구했다.,3microdeletion. 는 범위 내의 각 삭제에 의해 설립되었다 물고기와 함께,cosmid 최적화를 하는 c 컴파일에 걸쳐 전체 genomic 지역에서 MSX1(142983)말단에서의 절반 4p16.1subtelomeric locus D4S3359. 삭제는 1.9-3.5Mb 였고 모두 터미널이었습니다. 모든 환자는 주요 기형이 보통 결석 한 경미한 표현형을 나타냈다. 머리 둘레는 가장 작은 삭제(1.9 및 2.2Mb)를 가진 2 명의 환자에서 높이에 대해 정상이었다. Loci D4S166 및 D4S3327 에 의해 정의 된 4P16.3 에 165kb 간격 인 WHS 임계 영역을 허용했다(Wright et al.,,1997)은 전형적인 WHS 표현형에도 불구하고 1.9-Mb 삭제로 환자에서 완전히 보존되었다. 이 환자의 결실은 d4s3327 에서 텔로미어까지 염색체 영역에 걸쳐 있었다. 임상으로,독특한 WHS 형의 존재에 의해 정의 일반적인 외모,정신지체,성장 지연,선천성 근력 저하고,발작. 이러한 징후는 WHS 에 대한 최소한의 진단 기준을 나타냅니다. 이 기본 표현형은 Zollino et al. (2003)은 그 당시 받아 들여진 중요한 지역에 원위부를 매핑한다. 졸 리노 등., (2003)제안된 새로운 중요한 지역에 대한 WHS,이는 그들이 지정된 WHSCR2 으로,300 600kb 간격에 4p16.3 사 D4S3327 및 D4S98-D4S168,연속 원심으로 WHSCR 에 의해 정의된 라이트 et al. (1997). WHS 에 대해 이미 기술 된 후보 유전자 중 저자들은 letm1(604407)이 발작에 병원성 적으로 관여 할 가능성이 있다고 생각했다. 의 기초에 유전자 형 상관관계 분석,그들이 추천하는 나누어 WHS 형으로 2 가지의 임상체,a”고전적인”및”온화한”형태입니다.

니에미넨 외., (2003)은 WHS 를 가진 7 명을 포함하여 4p 의 이상을 가진 8 명의 핀란드 환자에서 치열 및 MSX1(HOX7)유전자(142983)의 존재를 조사했다. 의 다섯 WHS 환자와 함께 제시 부전의 여러 가지 치아를,제안 oligodontia 할 수 있습니다,하지만 이전에는 없지만,문서화 기능을 WHS. FISH 분석에 따르면 oligodontia 를 가진 5 명의 환자는 MSX1 의 사본 1 개가 부족한 반면 다른 3 명은 두 사본을 모두 가지고있었습니다. 후자 그룹의 환자 중 한 명은 구개열이 있었던 유일한 환자였습니다. Nieminen 등., (2003)결론을 내렸다 haploinsufficiency 에 대한 MSX1 제공하는 메커니즘을 일으키는 선택적인 치아 부전 그러나 그 자체로 충분하지 않 원인 구두 쪼개진 조각.

Van Buggenhout 외. (2004)는 WHS 임계 영역을 덮거나 측면에있는 염색체 4p 의 작은 결실을 가진 6 명의 환자를보고했으며,그 중 5 명은 WHS 의 가벼운 표현형 특징을 나타냈다. 작은 간질 결실을 가진 두 명의 환자는이 지역의 표현형지도를 추가로 정제 할 수있었습니다. 이러한 분석은 whsc1(602952)유전자의 hemizygosity 를 전형적인 WHS 얼굴 모양의 원인으로 정확히 지적했습니다., 결과 표시는 다른 주요 특징(microcephaly,구개열 및 정신지체)아마도 그 결과로서 haploinsufficiency1 개 이상의 유전자에서는 지역을 따라서 진정한 연속적 유전자 증후군의 표현형이 있습니다. 이 연구에서 확인 된 3 가지 말단 삭제의 중단 점은 인간 게놈 초안 서열의 갭과 일치했다. Van Buggenhout 외., (2004)증명하는 1 의 이러한 차이는 포함하는 후각 수용체 유전자 클러스터는 제안이 낮은 복사본을 반복 뿐만 아니라 중재성 meiotic recombinations 하지만 또한 감수성이트에 대한 터미널 삭제.

로드리게스 외. (2005)는 전형적인 WHS 얼굴 모양,성장 및 정신 운동 지연 및 열성 발작의 2 에피소드를 가진 4p16.3 의 아열성 삭제가있는 4 세 소녀를보고했다. 물고기는 것으로 나타났다 1.,이 환자에서 9-Mb 삭제는 마커 D4S3327 에서 텔로미어까지 였으므로 Zollino et al.에 의해 제안 된보다 원위 WHS 임계 영역(WHSCR2)을지지했다. (2003).

Maas 등. (2008)사용 고해상도의 배열 비교 genomic 교 잡을 분석에서 DNA 를 21WHS 환자 순수한 4p 삭제를 포함하여 8cytogenetically 표시 삭제 13submicroscopic 삭제합니다. 8 명의 환자가 이전에보고되었다. 6 명은 크기가 1.9 에서 30mb 에 이르는 고전적인 말단 4p 삭제가 있었지만 가벼운 임상 특징을 가진 1 명의 환자는 1 명이었다.,4 메가 바이트 삭제,가장 작은 적으로보고. 간질 삭제는 4 명의 환자에서 확인되었다. 표현형과 삭제의 비교에 의해,Maas et al. (2008)은 4pter 영역에서 0.3 에서 1.4Mb 사이의 소두증과 성장 지연을 일으키는 유전자를 위치시켰다.

Kerzendorfer et al. (2012)는 염색체 4p16 의 상이한 삭제를 갖는 3 개의 WHS 환자 세포주를 연구했다., 세포 라인을 보여 변수의 삭제 SLBP(602422)및/또는 NELFA(606026)유전자의 크기에 따라 삭제에 의해 입증,단백질 발현 연구이다. 이 두 유전자는 모두 히스톤 생물 발생에 관여합니다. 모든 환자의 세포 라인을 보여주는 지연에서 진행 S-phase M-의 위상을 세포주기뿐만 아니라의 수준을 감소 chromatin 관련 된 히스톤 후 DNA 의 복제와 비교 wildtype 셀,underexpression 는 일관성의 SLBP 및 NELFA 유전자입니다. 이것은 비 염색질 관련 히스톤 샤페론 H3 의 발현 증가와 관련이 있었다(예:참조,,HIST1H3A,602810). 환자 세포는 또한 결함있는 DNA 복제와 이중 가닥 DNA 파손을 유도하는 캄토테신에 대한 향상된 민감성을 보였다. 연구 결과를 제공하기 위한 메커니즘 변경된 세포주기를 진행하고 장애인을 DNA 복제에 기여할 수 있는 임상의 기능 WHS,등의 성장이 지체 및 microcephaly.

쥐에서 유전자의 homologs 에 관련된 WHS 지도를 염색체 5 개 지역에서의 보존 synteny 인 4p16.3. Naf 등., (2001)는 WHSCR syntenic 영역에 걸친 방사선 유발 삭제를 갖는 5 개의 마우스 라인을 생성하고 특성화했다. 비슷한 WHS 환자,이러한 동물성장연에 민감하게 발작,그리고 보는 중간(미각로,꼬리에 꼬임)초청,그리고 눈 이상(colobomas,각막 혼탁). 다른 표현형에는 소뇌 저형성 및 단축 된 대뇌 피질이 포함되었다. WHS-유사 형질의 발현은 가변적이었고 변형 배경 및 삭제 크기에 의해 영향을 받았다.

니무라 외., (2009 년)보 H3K36me3-특정 histone methyltransferase Whsc1(602952)함수에서 transcriptional 규정과 함께 발달 전사 요인이 누구의 결과 중복 인간의 질병 WHS. 니무라 외. (2009 년)발견 마우스 Whsc1,1 5 상 Set2homologs,이 적용됩 H3K36me3 따라 euchromatin 연결하여 세포 유형-특정 전사 인 Sall1(602218),Sall4(607343),Nanog(607937)에서 미발달 줄기 세포 및 Nkx2-5(600584)배아로 마음 규제,표현의 자신의 대상 유전자입니다., Whsc1 결핍 마우스는 선천성 심혈관 이상을 포함하여 성장 지연 및 다양한 WHS 유사 중간 선 결함을 나타냈다. Whsc1haploinsufficiency 의 효과는 nkx2-5heterozygous 돌연변이 심장에서 증가하여 기능적 연관성을 나타냈다. 니무라 외. (2009)는 WHSC1 이 발달 전사 인자와 함께 기능하여 다양한 병리 생리학을 초래할 수있는 부적절한 전사를 예방할 것을 제안했다.

McQuibban 등., (2010)은 초파리 유전자 CG4589 를 LETM1(604407)의 ortholog 로 확인했으며,WHS 에서 볼 수있는 발작의 후보 유전자로 간주했다. 저자들은 생체 내 및 시험 관내에서 미토콘드리아 기능에 대해 DmLETM1 로 개명 한 Cg4589 유전자를 하향 조절하는 효과를 분석했다. 조건부의 비활성화 DmLETM1 기능 특정 조직에서 결과에서는 거칠게 성인의 눈,미토콘드리아 붓기,그리고 발달의 치사에서 탈피 애벌레,아마도 그 결과의 규제 완화 mitophagy., DmLETM1 의 신경 특이 적 하향 조절은 즉석에서 운동 행동의 손상을 초래하고 시냅스 신경 전달 물질 방출을 감소시켰다. DmLETM1 은 LETM1 에 대해 결핍 된 효모에서 성장 및 미토콘드리아 K+/H+교환(KHE)활성을 보완했다. 저자들은 DmLETM1 이 미토콘드리아 K+/H+교환 활성을 통해 미토콘드리아 삼투 조절제로서 기능하고 병태 생리 학적 WHS 표현형의 일부를 설명 할 수 있다고 제안했다.,

데이 죽-코비 스 및 Engelen(1996)설명하는 50 세 여성과 측만증하고 전형적인 임상 증상의 피트 증후군을 누가 가지고 있는 것을 확인할 수 있었의 중복을 세그먼트 11q22-q23. 다른 가족 구성원은 핵형이되지 않았습니다.