반대로-미토콘드리아 자가(AMA)은 서명 autoantibody 의 기본 담 cholangitis(PBC),공식적으로 알려진 기본 biliary 경화(1),및에서 감지 sera 의 95%가진 환자의 PBC 하는 동안,기뻐서 발견된 환자에서 다른 장애를 포함하여 자기 면역 질환(2,3). PBC 의 진단을위한 AMA 의 높은 특이성과 민감성을 바탕으로 미국,유럽 및 일본의 임상 실습 지침은 pbc(4-6)의 진단 기준에 강력하게 동의합니다., 즉,진단의 PBC 만들 수 있습니다 환자의 경우에는 적어도 두 세 개의 항목,만성의 상승을 담즙 정체성 효소들이 존재의 의학,조직학 연구 결과와 일치 PBC. 심지어 환자에서 AMA 에서 발견되지 않은 sera 일상적인 방법과 같은 간접적인 면역을 사용하여 쥐 간,신장,위장 조직 AMA 감지할 수 있는 다른 방법으로 높은 감도와 같은 엘리사 또는 immunoblotting 사용하는 재조합 미토콘드리아 단백질로 항(7,8)., 따라서,탐지의 AMA 강력한 특징 PBC,따라서 그것은 놀라운 연구자들을 유혹하는 것을 고려 AMA 하지 않은 간단한 biomarker 의 PBC 지는 밀접하게 관련된 원인의 질환입니다.
AMA 은 감독에 대한 미토콘드리아 단백질로 알려져 2-oxoacid dehydrogenase complex 가족에 위치한 내막,주로 구성된 복잡 한 pyruvate 효소-E2(PDC-E2),분쇄 2-oxo acid dehydrogenase complex-E2(BCOADC-E2),그리고 oxoglutarate dehydrogenase-E2(OGDC-E2)(9,10)., AMA 의 생산은 B 세포 및 T 세포 수준 모두에서 이러한자가 항원에 대한 내성 고장을 분명히 나타냅니다. PDC-E2 특이 적 CD4+T 세포는 PBC 환자의 간에서 축적됩니다(11). 또한,미토콘드리아 항원 특이 적 T 세포는 AMA 음성 PBC 환자에서 검출되어 미토콘드리아자가 항원에 대한 내성의 붕괴가 AMA 상태와 무관하게 존재 함을 시사한다(12)., 다른 한편으로,미토콘드리아 autoantigens 편 존재하고 숨겨진 내에서 세포막을하는 동안,그것은 잘 인식하는 작은 중간 크기의 담 상피세포(가 포함됩)는 독점적으로 손상에 의해 자기 면역 반응에 PBC. B 및 T 세포가 담관 손상에 책임이있는 미토콘드리아 항원을 특이 적으로 표적화하여 다른 조직 손상을 유발하지 않는 이유는 무엇입니까?
2009 년,Lleo 등. 조직 특이성에 관한이 수수께끼를 풀 수있는 열쇠를 제공했다(13)., 그들이 발견 immunologically active PDC-E2 발견되었을 수정하지 않은 지역화에 apoptotic blebs 의 인내가 포함됩지 blebs 의 기타 다양한 상피세포 라인입니다. 따라서 AMA 는 세포 내로 침투하지 않고 apoptotic blebs 내의 미토콘드리아자가 항원에 접근 할 수있다. 나중에,그들은 또한 시연의 연락처 AMA 와 PDC-E2 내 apoptotic blebs(apotopes)결과에 현저하게 강렬한 염 생산의 도움으로 세포(14)입니다., 이러한 정교한 실험은 ama 의 존재와 PBC 의 병인 사이의 누락 된 연관성을 해명 할 수있는 단서를 분명히 제공했습니다.
그런 다음,다음 질문은 다음과 같습니다:않는 모든 개인 AMA seropositive 이후에 개발 PBC? 는 것이 알려져 AMA 은 때때로 감지가능한 건강한 사람(15,16),또는 환자의 다른 면역 또는 비-자기 면역 질환(17,18). 면의 존재 AMA 것에 필요한 충분한 도출을 위한 PBC,이러한 건강한 개인이나 환자의 다른 질병에 필연적으로 개발 PBC 습니다., 결과에 연구에 대한 이러한 개인과 환자 모순,아마도 때문에 디자인의 연구,오히려 기존의 연구,회고,자연의 작은 인구,그리고 실행에 제한된 영역입니다.
Hepatology 의 최근 호에서 Dahlqvist et al. pbc(19)의 확립 된 진단없이 AMA 양성 개인의 종단 적 결과를 밝히기위한 대규모 전향 적 연구를 발표했다., 이 작품에서 작가가 실시 전국적인 네트워크의 63 면역학 실험실에서 모든 프랑스 식별 1,318 긍정적인 AMA 테스트 1,318 환자 1 년 동안. 그들은 시키는 의사를 보내 임상 데이터에서 이러한 환자들하고 마지막으로 획득 720 환자와 악용 의료 데이터 집합입니다. 720 명의 환자 중 216 명(30%)이 이미 PBC 를 가진 것으로 진단 된 환자 였고,275 명(38%)이 pbc 로 새로 진단되었고,229 명(32%)은 pbc 의 확립 된 진단이없는 환자였다., 그들의 주요 관심은이 229 명의 환자에 대해 지불되었으며,AMA 양성이지만 PBC 가 없었으며 229 명의 환자 중 92 명(40%)의 후속 데이터를 추가로 얻었다. 매우 흥미롭게도,pbc 의 발달은 92 명의 환자 중 9 명(10%)에서만보고되었으며,pbc 를 개발하는 5 년 발병률은 16%였다. 그럼에도 불구하고,반면으로 사망한 환자 PBC,5 년 생존율이 75%,훨씬 더 비교 90%에서는 나이 또는 성별에 일치하 제어 프랑스(P<0.05).
물론이 연구와 관련하여 몇 가지 비판이 있습니다., 첫째,pbc 진단이없는 229 명의 AMA 양성 환자 중 간 생검은 28 명의 환자(19%)에서만 수행되었습니다. 앞서 언급했듯 진단 PBC 필요한 최소한 두 가지 아이템은 만성의 상승을 담즙 정체성 효소,의학 양성,조직학적 결과입니다. 는 경우 AMA 을 검출할 수 있어 환자,아직 세럼 담즙 정체성 효소 간 내에 있는 정상 한계,조직학 연구 결과의 간는 필연적으로 필요한을 진단하거나 제외할 PBC., AMA seropositive 였지만 조직 학적 진단을받을 기회가 부족한 221 명의 환자 중 PBC 환자가있을 수 있습니다. 둘째,이 연구는 전향 적이지만 추적 관찰 비율(40%)은 매우 낮았다. 의 다양한 편견도 가 혼합된 몇몇 환자가 될 수 있는 상담을 차센터 설립 후의 PBC 진단이나 죽을 수도 있습으로 인해 파생된 합병증서 PBC. 셋째,저자들이 적절하게 언급했듯이,시간에 AMA 의 지속성은 평가되지 않았다., 임상 연습에서 검색을 가진 높은 역가 다음에 실종의 AMA 은 때때로 일부에서 관찰 환자,특히 중에 임상 물론의 감염성 질환입니다. 진입시 AMA 혈청 양성이었던 일부 환자가 추적 관찰 중에 혈청 성이되었다고 가정하는 것은 매우 합리적입니다. PBC 는 만성적이고 교활한 질병으로 진행 시간이 길기 때문에이 연구에서 관찰 기간(평균 4 년)이 충분하지 않을 수 있습니다., AMA 의 존재와 사망률로 이어지는 비 간장 질환 사이의 연관성을 시사하는 이들 집단의 더 높은 사망률은 또 다른 수수께끼입니다.
그럼에도 불구하고,이 대규모 전향 적 연구는 우리에게 PBC 의 병인학 측면에서 중요한 정보를 제공합니다. 5 년에 16%인 pbc 를 개발하는 상대적으로 낮은 비율은 PBC 를 개발하는 데 AMA 의 존재가 확실히 요구되지만 충분하지 않다는 것을 분명히 나타냅니다. AMA 가 PBC 의 병인학에서 중요한 역할을한다는 것은 사실이지만,AMA 와 PBC 사이에는 누락 된 연결 고리가있는 것으로 보인다., 간 생검으로 입증 된 pbc 가 부족한 AMA 혈청 양성 환자를 지속적으로 등록하는 전향 적,다기관,대규모 임상 연구는이 링크를 명확히하는 데 필요합니다. 이것은 또한 중요한 문제를 해결하기 위해 존재 여부의 AMA 은 정말과 관련된 비 간 사망률 발생에서의 연구 Dahlqvist et al. 간장에서.