12 임상 약리학
12.1 작용 메커니즘
푸조 신은 선택적인 길항근의 post-synaptic 알파 1-adrenoreceptors 에 있는 전립선,방광의 기초,방광 목,전립선 캡슐,그리고 전립선시기 바랍니다.
12.2 약력학
와 관련된 증상 양성 전립선 비대증(BPH)같은 요주파,야,약한 스트림,주저하고 불완전한 비우기와 관련된 두 개의 구성 요소 해부학(정)및 기능(동적)., 정적 구성 요소는 전립선 크기와 관련이 있습니다. 전립선 크기만으로는 증상의 심각성과 상관 관계가 없습니다. 동적 구성 요소는 전립선과 그 캡슐,방광 목 및 방광 기저부뿐만 아니라 전립선 요도의 평활근의 함수입니다. 평활근은 알파-아드레날린 수용체에 의해 조절됩니다. Alfuzosin 은 하부 요로에서 alpha1-adrenergic 수용체에 대한 선택성을 나타낸다., 이러한 adrenoreceptors 의 봉쇄는 방광 목과 전립선의 평활근이 이완되어 소변 흐름이 개선되고 bph 의 증상이 감소 할 수 있습니다.
심장 전기 생리학
의 효과 10mg40mg 푸조 신에서는 QT 간격에 대한 평가가 이루어졌 이중 눈가림,무작위배정,위약 및 active-controlled(moxifloxacin400mg),4-way crossover 단일 용량이 연구에서 45 건강 흰색 male subjects aged19 45 년입니다. Qt 간격은 피크 알 푸조 신 혈장 농도의 시간에 측정되었다., 40mg 의 복용량 푸조 신의 선택이기 때문에 복용량이 높은 혈액보다 달성과 함께 공동의 관리 UROXATRAL 및 케토코나졸 400mg. 표 3 에 미치는 영향이 요약되어 있습 교정 QT 및 평균 수정 QT 간격(QTc)다른 방법으로 수정(Fridericia,인구-특정 주제별 교정 방법)시 peak 푸조 신 혈장 농도. 이러한 보정 방법론 중 어느 하나라도 더 유효한 것으로 알려져 있지 않습니다. 이 연구에서 알 푸조 신의 10mg 용량과 관련된 심박수의 평균 변화는 5 였다.,40mg alfuzosin 으로 2 박자/분 및 5.8 박자/분. 목시 플록 사신으로 심박수의 변화는 2.8 비트/분이었다.
QT 효과는 10mg alfuzosin 에 비해 40mg 에 대해 더 크게 나타났습니다. 의 효과에 가장 높은 푸조 신용량(네 번 치료 용량)연구는 나타나지 않았으로 큰 그의 활동을 제어 moxifloxacin 에는 치료용합니다. 그러나이 연구는 약물이나 용량 수준간에 직접적인 통계적 비교를하도록 설계되지 않았습니다., 미국 이외의 alfuzosin 과의 광범위한 사후 마케팅 경험에서 Torsade de Pointes 의 신호는 없었습니다.
별도의 사후 마케팅 QT 연구는 유사한 QT 효과 크기의 약물과 함께 10mg alfuzosin 의 공동 투여 효과를 평가했습니다. 이 연구에서 alfuzosin10mg 단독의 평균 위약 감산 QTcF 증가는 1.9msec(upperbound95%CI,5.5msec)였다. 두 약물의 병용 투여는 어느 약물 단독과 비교할 때 증가 된 QT 효과를 나타냈다. 이 QTcF 증가는 첨가제 이상이 아니었다., 이 연구를 사용하도록 설계되지 않았습니다 직접적인 통계 사이의 비교는 마약,QT 증가와 두 약물 함께 제공이 등장하는 것보다 낮은 QTcF 증가 함께 볼 수있는 긍정적인 제어 moxifloxacin400mg. 이러한 QTc 변화의 임상 적 영향은 알려져 있지 않습니다.
12.3Pharmacokinetics
의 약동학 UROXATRAL 평가되었습에 성인의 건강한 남성 지원자를 후일 그리고/또는 여러 개의 관리와 함께 일 복용량에 이르기까지 7.5mg30mg,환자에서 BPH 용량에서부터 7.5mg15mg.,
흡수
공급 조건 하에서 UROXATRAL10mg 정제의 절대 생체 이용률은 49%입니다. 공급 조건 하에서 10mg UROXATRAL 의 다중 투여에 이어,최대 농도까지의 시간은 8 시간이다. Cmax 및 AUC0-24 는 각각 13.6(SD=5.6)ng/mL 및 194(SD=75)ng∙h/mL 이다. UROXATRAL 는 30mg 까지 단 하나와 다수 투약을 따르는 선형 동역학을 전시합니다. 정상 상태 혈장 수준은 UROXATRAL 투여의 두 번째 용량으로 도달합니다. 정상 상태 알 푸조 신 혈장 농도는 1.2-1 입니다.,단일 투여 후 관찰 된 것보다 6 배 더 높습니다.
음식의 효과
도 1 에 도시 된 바와 같이,흡수의 정도는 공복 조건 하에서 50%더 낮다. 따라서 UROXATRAL 은 식사 직후에 복용해야합니다.,
림 1–평균(SEM) 푸조 신 혈중 농도-시간 프로파일 후에는 단 하나의 관리 UROXATRAL10mg 태블릿 8 건강한 중년 남성 지원자에 공급하고 금식하다.
배
볼륨의 분포는 다음과 같은 정맥 관리에서 건강한 남성 중년의 자원 봉사자들이었 3.2L/kg. 결과 시험 연구를 나타내는 푸조 신 적당히밖에 없는 인간의 혈장 단백질(82%to90%),선형 바인딩을 통해 다양한 농도 범위(5~5,000ng/mL).,
대사
푸조 신 겪는 광범위한 물질 대사에 의해 간과 만 11%의 투여 용량을 배설에서 변경되지 않은 소변입니다. Alfuzosin 은 산화,O-탈 메틸화 및 N-dealkylation 의 세 가지 대사 경로에 의해 대사됩니다. 대사 산물은 약리학 적으로 활성 상태가 아닙니다. CYP3A4 는 그것의 물질 대사에서 포함된 주요한 간 효소 isoform 입니다.
배설
다음과 같은 구강 관리의 14C-labeled 푸조 신 솔루션 복구의 방사능 오후 7 일(백분율로 표현의 투여 용량)69%에서 대변하는 24%소변에서., UROXATRAL10mg 정제의 경구 투여에 이어,명백한 제거 반감기는 10 시간입니다.
특정 집단
노인:에서 약동학 평가 동안에는 3 단계 임상 연구에서 환자 BPH 이 없었습 간 관계를 피크 플라즈마의 농도 푸조 신니다. 그러나 트로프 수준은 나이와 양의 상관 관계가있었습니다. 75 세 이상의 피험자의 농도는 65 세 미만의 사람들보다 약 35%더 컸다.,
신장애:The Pharmacokinetic profiles 의 UROXATRAL10mg 태블릿에서는 과목으로 정상적인 신장 기능(CLCR>80mL/min),온화한 장애(CLCR60~80mL/min),적당한 장애(CLCR30~59mL/min),그리고 심각한 장애(CLCR30mL/min)비교 했다. 이러한 클리어런스는 Cockcroft-Gault 공식에 의해 계산되었습니다. 상대 과목으로 정상적인 신장 기능을 의미 Cmax 및 AUC 값이 증가하여 약 50%의 환자에서는 가벼운,중간,또는 심각한 신장애.,
간 손상:경미한 간 손상 환자에서 UROXATRAL 의 약물 동력학은 연구되지 않았다. 환자에서 보통 또는 심한 간부전(Child-Pugh 카테고리 B,C),플라즈마 apparent clearance(CL/F)감소하는 약 one-third to one-fourth 에서 관찰 하는 건강한 과목입니다. 이 감소에서 통관에 결과를 배 더 높은 혈장 농도의 푸조 신에서 이러한 환자에 비해 건강한 과목입니다. 따라서 우록 사트랄은 중등도에서 중증의 간장 장애가있는 환자에게는 금기입니다.,
한 약품-약품 상호 작용.
대사 작용.
CYP3A4 주요 간장 효소 isoform 의 대사에 관여 푸조 신.
강력한 CYP3A4 억제제
반복 구강 관리의 400mg/day 의 케토코나졸,강력한 억제제의 CYP3A4,푸조 신 증가 최대 2.3 배 AUClast3.2-fold,다음과 같은 단일 10mg 용량의 푸조 신.
또 다른 연구에서,반복 구강 관리의 낮(200mg/day)용량의 케토코나졸 증가 푸조 신 최대 2.1 배 AUClast2.5 배 이상의 다음 단일 10mg 용량의 alfusion.,
온 CYP3A4 억제제
Diltiazem:반복되는 공동의 관리 240mg/day 의 diltiazem,적당히 강력한 억제제의 CYP3A4,7.5mg/day(2.5mg 세 번 매일)푸조 신(해당 노출 UROXATRAL)증가 Cmax 및 AUC0–24 푸조 신의 1.5-1.3 배,각각합니다. Alfuzosin 은 diltiazem 의 cmax 와 AUC0–12 를 1.4 배 증가 시켰습니다., 지 않지만 혈압의 변화에서 관찰되었다 이 연구 diltiazem 은 항고혈압제 약물 치료와의 결합 UROXATRAL 및 항고혈압제 약을 일으킬 가능성이 저혈압에서 일부 환자입니다.
에서 인간의 간 microsomes,농도에서는 달성에서 치료 용량,푸조 신하지 않았을 억제 CYP1A2,2A6,2C9,2C19,2D6 또는 3A4 동종 효소를 저해. 인간 간세포의 1 차 배양에서 알 푸조 신은 CYP1A,2A6 또는 3A4 이소 효소를 유도하지 않았다.,
기타 상호 작용.
Warfarin:여러 대량 관리의 즉각적인 릴리스 정제 제형의 푸조 신 5mg 두 번 매일한 여섯 개의 건강한 남성 지원자에 영향을 미치지 않았 약리학적인 응답을 하나의 25mg 을 경구 투여 warfarin.
Digoxin:7 일 동안 UROXATRAL10mg 정제와 digoxin0.25mg/day 의 반복 된 공동 투여는 어느 약물의 정상 상태 약물 동력학에 영향을 미치지 않았다.
시메티딘:1g/day 시메티딘의 반복 투여는 alfuzosin Cmax 와 AUC 값 모두를 20%증가시켰다.,
Atenolol:단 하나의 관리에는 100mg atenolol 으로 단일 용량의 2.5mg 의 즉각적인 릴리스 푸조 신 태블릿에서 여덟의 건강한 남성 지원자를 증가 푸조 신 Cmax 및 AUC 값에 의해 28%21%,각각합니다. Alfuzosin 은 atenolol Cmax 와 AUC 값을 각각 26%와 14%증가 시켰습니다. 이 연구에서 알 푸조 신과 아테 놀롤의 조합은 평균 혈압과 평균 심박수의 유의 한 감소를 초래했다. .
Hydrochlorothiazide:25mg hydrochlorothiazide 의 단일 투여는 alfuzosin 의 약동학 파라미터를 수정하지 않았다., 이 연구에서 8 명의 환자에서 알 푸조 신과 하이드로 클로로 티아 지드 사이의 약물 동력학 적 상호 작용에 대한 증거는 없었다.