낮은 혈청 빌리루빈 레벨을 독립적으로 예측의 뇌졸중 발병률

으로 스트로크에서 더욱 널리 퍼지고 있 선진국과 개도국,뇌졸중의 예방되고있다 매우 중요합니다.1 한국에서는 뇌졸중이 암 후 사망의 두 번째 주요 원인입니다.2

는 제안 빌리루빈은 낭비하지 않습니다 최종 제품이지만 또한 antioxidant3–5 를 보호할 수 있는 질병에 대하여 관련된 산화적 스트레스입니다.,6 에 여러 미래의 연구,반비례 관계는 보고되었다는 사 빌리루빈과는 다음과 같은 질병이 심혈관 질환(CVD),7,8 관상 동맥 심장병,9 심근경색,10 허혈성 심장 질환,11 모든 원인과 암 사망률에서 남자,12 지만 그들 중 일부에 도달하지 못한 통계적 유의성 표시됩니다.12 횡단면 연구 보고와 유사한 결과로 관상 동맥 질환,13,14 주변 혈관 질병,15,16 경동맥 내 중간 간격,17,18,뇌졸중입니다.,19cvd 에 대한 빌리루빈의 이러한 역 관계는 메타 분석에 의해 확인되었으며,20 및 빌리루빈은 CVD 의 치료 표적으로 논의되었다.5,6

최근에는 횡단면 연구,들을 수 있단 뜻인가요 그치만 같 total bilirubin 및 뇌졸중 발병률 역 협회에서 대표 국가에서 데이터는 높은 빌리루빈 수준이었지만 감소와 관련 뇌졸중 발병 또한과 관련된 유리한 뇌졸중 결과입니다.19 그러나 빌리루빈과 뇌졸중의 관계는이 문제에 대한 제한된 보고서 때문에 완전히 이해되지 않았습니다., 뇌졸중의 하위 유형이나 다양한 민족 그룹과 같은 정보도 제한적입니다.

따라서,우리는 분석 연결 사이 혈청 빌리루빈 레벨과 발생의 허혈성,출혈성 및 모든 스트로크 유형에 큰 미래의 일대에서 연구한다.

재료 및 방법

연구

초기 연구는 인구의 구성 122 769 참가자는 고객이 건강에 시험에 2 건강 검진센터 서울에서 1994 년부터 2001., 중 처음 과목 과목으로 누락된 데이터에 중요한 변수(n=15 503),헤모글로빈 레벨<10g/dL 또는>20g/dL(n=1318),과거력의 CVD,뇌혈관 사고,암의 역사를 신장 질환이나 혈청 크레아티닌>2.0mg/dL, 또 과거의 역사는 입학(n=10 928)었지 않습니다. 95 220(53 217 남성)참가자 중 잠재적 인 길버트 증후군 그룹(총 빌리루빈>34.,2µ/L,aspartate aminotransferase<80IU/L,알라닌 transaminase<80IU/L,gamma-glutamyl transpeptidase<80IU/L,아무도 자기의 역사를 간담 질병;n=662) 과 잠재적 간담 질병 그룹(total bilirubin>34.2µ/L or aspartate aminotransferase≥80IU/L or aspartate aminotransferase≥80IU/L or serum albumin<3.,간엽 질환의 5g/dL 또는 양성자가보고 병력;n=15 834)도 혼동 요인을 피하기 위해 제외되었다. 잠재적 인 길버트 증후군 그룹의 정의는 이전 작품에서 수정되었습니다.21 잠재적 인 간엽 질환 군은 미국 NHANES 연구에 따라 정의되었다.19 마지막으로 78 명의 724 명의 건강 검진 자(41 명의 054 명의 남성,30-89 세)가 분석을 위해 선정되었습니다. 데이터가 일상적인 건강 검진에서 수집 되었기 때문에 각 수험자의 동의는 특별히 얻어지지 않았습니다., 이 연구는 연세 대학의 인간 연구의 기관 검토위원회의 승인을 받았습니다.

데이터 수집

1994 년부터 2001 년까지 건강 검진에서 기준 정보를 얻었다. 각 참가자료 체계화한 설문 조사를 포함하는 흡연 습관(적은 흡연자,전 흡연자,또는 현재 흡연자),알코올 습관(nondrinker 또는 음주자의 어떠한 양의 알코올),일반 운동(예 또는 아니오),그리고 다른 특성을 포함하여,역사와 모든 약물입니다., 참가자의 체중,높이 및 혈압을 표준화 된 방식으로 측정했습니다. 체질량 지수는 킬로그램 단위의 무게를 미터 제곱으로 높이로 나눈 값으로 계산되었습니다. 수축기 및 이완기 혈압 측정에 장착 위치로 수은 혈압계 또는 자동 압력 계. 신선한 공복 혈청 표본을 실험실 테스트를 위해 분석했습니다. 단식 혈액 포도당,콜레스테롤이 혈청,간기능검사,그리고 빌리루빈 혈청 농도를 측정하여 자동화된 생화학 프로파일링(Hitachi-7600 분석기는,히타치는 주식 회사)., 빌리루빈 농도는 데시 리터 단위당 밀리그램으로 수집되었습니다. 혈청 크레아티닌은 운동 속도 제페 방법에 의해 측정되었다.

의 측정 결과는

결과 변수가 뇌졸중의 발생 및 그 하위(허혈성,출혈성 및 모든 스트로크 유형)기록된 대로 병원에서 출력 입학기록 1994 년부터 2007 년(평균에 따라,9.4 년). 우리는 확인 이러한 결과에서는 건강 보험 청구에서 데이터를 국민건강보험관리공단 지사를 방문하고 확인 치명적인 경우에서 국가의 죽음을 증명서 데이터입니다.,22,23Ischemic,출혈성 및 모든 스트로크 유형에 따라 정의된 국제적 질병 분류 10 개정코드:허혈성 뇌졸중,I63-I639;출혈성 뇌졸중,I60-I629;그리고 모든 스트로크 형태,I60-I699. 추적 관찰 기간 동안>1 이벤트를 가진 개인의 경우 통계 분석에서 첫 번째 이벤트 만 고려했습니다. 이환율은 표준화 된 방식으로 질병 제 10 개정 코드의 국제 분류에 따라 기록되었다.,22-24 정확성 평가의 질병의 국제 분류 코드에 대한 뇌혈관 질병에 의료 보험 청구 남자를 위한 한국에서 보고되었으로 83.0%에 2000.25

통계분석

우리는 분류 농도의 혈청 빌리루빈으로 4 단계:0 10.2,10.3 15.3,15.4 22.1 및 22.2 34.2µ/L(로 변환하에서 빌리루빈 밀리그램당 데시를 micromoles 리터당,곱 17.1)., 제 2 형 당뇨병은 제 2 형 당뇨병의자가보고 된 진단을받은 참가자 또는 공복 혈당치가≥126mg/dL 인 참가자로 정의되었습니다. 고혈압은 적어도 140mm Hg 의 수축기 혈압,적어도 90mm Hg 의 이완기 혈압 또는 고혈압의 자체보고 진단으로 정의되었습니다.

빌리루빈의 4 가지 수준의 기준 특성의 차이를 조사하기 위해 연령 조정 ANOVA 및 χ2 검사가 사용되었습니다. 100 000 인당 연간 발생률이 계산되었습니다., 부분적인 피어슨 상관관계 계수를 획득한 것 사이의 관계를 결정 로그 변형 빌리루빈과 기타 변수에 대한 조정이다. 로그-변형 된 빌리루빈 농도는 정규 분포를 달성하기 위해 사용되었다. 콕스 비례 위험 모델은 혈청 빌리루빈 수준에 따라 뇌졸중 발생 위험을 추정하는 데 사용되었습니다. 조잡한(모델 I),연령 조정 된(모델 II)및 다변량 조정 된(모델 III)분석은 다원성을 고려하여 수행되었다., 우리는 심혈관 질환 사망률의 새로운 위험 인자 인 Ggt 외에도 Framingham 자손 연구 7 에 사용 된 다변량 모델을 채택했습니다.26 마지막으로,위험 비율(HR)에서 모델 III 조정을 위한 시대,흡연(비흡연자,전 흡연자,현재 흡연자),알코올(예 또는 아니오),운동(예 또는 아니오),알라닌 transaminase,총 콜레스테롤,2 형 당뇨병,고혈압,그리고 GGT. HR 및 95%CI 를 계산 하였다. 모든 분석은 SAS 통계 소프트웨어 버전 9 를 사용하여 수행되었습니다.,1(SAS institute Inc)와 수행을 위해 별도로 남성과 여성이기 때문에 요금 주파수에서 4 빌리루빈 수준이었 다른 남성과 여성 사(P<0.0001 여 χ2 테스트). 모든 통계 테스트는 2 면이었고 통계적 유의성은 P<0.05 로 결정되었습니다.

결과

의 평균 나이 연구 참여자를 감소 수준으로의 혈청에서 빌리루빈 남성과 여성 모두 증가한다(P<0.0001)., 나이,BMI,알라닌 트랜스 아미나 제,총 콜레스테롤 및 흡연 습관을 포함하는 4 가지 빌리루빈 수치 중 일반적인 특성의 균일 한 분포는 없었습니다. 여성의 ggt 와 고혈압,알코올,운동 및 남성의 제 2 형 당뇨병도 빌리루빈 수치와 관련이 있었다(표 1). 에서 연령의 조절 부분의 상관 관계 분석,aspartate aminotransferase,수축기혈압,금식 혈액 포도당,트리글리세라이드는,고밀도지질단백질,혈청 크레아티닌,과 헤모글로빈도와 상관 로그 변형 빌리루빈 농도(표 2).,

있었 강한 다중 공선성 중 aspartate aminotransferase,알라닌 transaminase 및 GGT 고,또한 사 총 콜레스테롤과 트리글리세라이드. 때 우리는 분석과 함께 여러 다른 모델을 함께 또는없이 수축기 혈압,금식 혈액 포도당,GGT,BMI,크레아티닌,헤모글로빈,트리글리세라이드는,고밀도지질단백질 및 콜레스테롤/고밀도지질단백질 비율,19 에 차이가 있었 최종 결과를 보여주는 사이의 연결을 빌리루빈 레벨과 뇌졸중 발병률이(데이터시하지 않음).,

남성에서,우리는 보호의 트렌드 빌리루빈에 대한 위험의 출혈성 뇌졸중에서 조절하지 않은 모델에 대한 추 테스트(P 에 대한 추=0.0151),하지만 그것은 사라졌을 때 우리는 나이를 위한 조정 및 기타 혼동 변수(표 3).

여성에서,우리가 발견한 뜻깊은 협회 사이 빌리루빈과 스트로크에서는 조절하지 않은 모델에 대한 허혈성 뇌졸중(HR,0.71;95%CI,0.54–0.94 에서 레벨 3;P 에 대한 추=0.0046)모든 스트로크 유형을(HR,0.72;95%CI,0.58–0.89 에서 레벨 3;P 에 대한 추=0.0024)., 조정 된 모델에서 빌리루빈과 여성의 다양한 뇌졸중 유형 사이에는 유의 한 관계가 남아 있지 않았다(표 4).

토론

을 조정 후에도 나와는 다른 잘 알려진 위험 요인,혈청 빌리루빈 레벨은 여전히 독립적으로의 발생과 관련된 허혈성 및 모든 스트로크 유형에 복용량을 독립적으로 남자에서는,하지만 여성이다. 뇌졸중에 대한 우리의 연구 결과는 빌리루빈이 CVD 에 대한 독립적 인 역 예측 인자라는 이전 보고서와 일치합니다.,

이전 연구에서 빌리루빈과 심혈관 위험 사이의 U 자형 상관 관계가 설명되었다 9,11 또는 제안되었다.7,19 우리의 보고서에서,우리는 나누어 빌리루빈 농도로 4 단계에 의한 농도 범위에 대조적 이전 연구에 대한 정보를 제공하기 위해 이러한 농도. 그러나이 문제를 확인하기 위해 대체 그룹화를 수행했습니다. 우리의 분석을 사용하여 동일한 그룹으로 자손 프레이밍햄 study7 보여주의 위험을 감소 허혈성 뇌졸중에서 높은 빌리루빈 레벨에서 남자입니다., 그러나 빌리루빈과 남성의 모든 뇌졸중 유형의 위험 사이에는 유의 한 연관성이 없었다. 이 결과는 U 자 모양이 CVD 의 하위 유형에 대한 분석의 부족에 기인 한 가능성을 의미합니다.

우리의 연구에서 제시한 우리는 각 HR 허혈성,출혈성 및 모든 스트로크 형식보다는 총 CVD,발견 사이에 어떤 차이가 결과에서 허혈성 뇌졸중 및 결과에서 출혈성 뇌졸중입니다., 강한 연결의 빌리루빈의 위험 허혈성 뇌졸중 이외의 위험과 출혈성 뇌졸중을 지원할 수 있습니다 항-죽종형성 시 빌리루빈의 제안에 이전 보고합니다.19

빌리루빈은 천연 항산화 제 인 것으로 나타났습니다.3,4 항산화제로,빌리루빈연 항-죽종형성 기능 억제를 통해 저밀도지질단백질 oxidation27,28 또는 억제를 통해 혈관 내피 활성화할 수 있는 중재 항-죽종형성의 특성을 heme oxygenase-1.29 의 항-죽종형성의 잠재력을 빌리루빈도에서 보는 인간의 연구이다., 내막 경디어 두께,예측,죽상 동맥 경화증을 증가 건강한 피험자에서 저렴한 빌리루빈 레벨에서뿐만 아니라 men17 또한 여자입니다.18

그러나,종적 코호트 연구 협회는 사이 빌리루빈과 mortality12 또는 사이 빌리루빈과 심장 혈관 disease7 에 도달하지 않은 통계적 의미에서 여성이다., 의 자손 프레이밍햄 집단 보고 역회 사이 빌리루빈과 심장 혈관 질병 때 분석 CVD 지 않은 특정한 관상 동맥 심장병이나 스트로크에서 남자는 하지만 여성들 사이에서 4276 기간 동안 참가자 22 년십시오. 다변량-시간 조정을 위한의 위험 CVD 에 대한 높은 그룹 빌리루빈(14.53–17.94µ/L)에 비해 가장 낮은 그룹이었 0.59(95%CI,0.39–0.89)에서 남자,7 와 비교해도 손색없는 우리의 연구 결과(HR,0.72;95%CI,0.58–0.90)15.4 22.1µ/L 허혈성 뇌졸중입니다., 남성과 여성의 이러한 차이는 담배,술 또는식이 요법을 포함한 생활 습관 요인에 기인 할 수 있습니다. 폐경 후 여성과 남성 축적하고 높은 수준의 저장 철 보다 젊은 여성,30 의 높은 섭취는 헴 철분되는 것으로 알려져있와 관련된 증가하는 관상 동맥 심장병 위험이 있습니다.31 우리는 헴 옥시게나 제 -1 및 빌리루빈 경로에 대한 철 부하의 잠재적 영향을 배제 할 수 없다.,29

정의 hyperbilirubinemic 과 하위 그룹을 제외한 잠재적인 간 질환 환자적으로 중요한 단계를 명확히 역회 사이 빌리루빈과 뇌졸중 토론에서 다른 출판 작동합니다.32 우리는 수정은 제외 기준의 NHANES 연구:보고서에 활성 간질환,2-배는 정상보다 높은 값의 알라닌 transaminase,bilirubin>34.2µ/L,또는 민<3.5mg/dL,그리고 조정을 위한 알코올 섭취.,19 우리는 또한지 않은 잠재적인 길버트 증후군의 그룹이 되었기 때문에 알려져 있는 그들은 낮은 보급과 발생의 관상 동맥 심장병과 높은 고밀도지질단백질 및 산화 방지제 수준이다.6 그러나을 찾을 수 없어서 어떤 차이가에서는 뇌졸중의 위험 간의 잠재적인 길버트 증후군이 그 잠재적인 간담 질병이 그룹의 주요 분석 그룹에 추가적인 분석이다. 우리가 hr 을 제외하지 않고 계산했을 때(n=95 220),결과는보고 된 것과 다르지 않았습니다.

이 연구에는 몇 가지 한계가 있습니다., 우리 참가자의 표현은 제한적이며 뇌졸중 예후 또는식이 섭취의 변수가 부족합니다. 우리는 또한 더 건강한 생활 방식을 가졌을 수도있는 자원 봉사자들의 선택 편견을 배제 할 수 없습니다. 빌리루빈 농도를 측정하였 한 번만,그러나 우리의 가능성을 생각 confounders 에서 담 질병 수 있는 최소한의 때문에 우리는 제외 과목 이상 간 효소 및 역사와의 간담 질병이 있습니다. 속도 정확성에 대한 뇌혈관 질병에 의료 보험 청구를 위해 남자보고 이전에,25 가 제한된 데이터에 대한 여자입니다.,

stoke 사례 중≈15%는 출혈성 뇌졸중,70%는 뇌경색,15%는 일시적인 허혈성 발작(TIA)으로보고되었다.33 우리는 포함하지 않은 티아에서 모든 치기 종류 카테고리기 때문에 티아 환자가 될 가능성이 있을 놓쳤에서 입학을 기록하기 때문에 의한 일시적인 현상입니다.

우리의 연구에는 몇 가지 강점이 있습니다. 첫째,우리는 남성과 여성이있는 많은 인구를 분석했습니다. 둘째,우리는 잠재적 인 간엽 질환이나 길버트 증후군이있는 피험자를 제외시켰다., 셋째,참가자들의 특성은 모두 도시 중산층 이었기 때문에 동질성이었다. 마지막으로,우리는 허혈성 및 출혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중의 하위 그룹에 대한 특정 위험을 명확히했습니다.

빌리루빈 분석법은 많은 실험실에서 이용 가능하며 비용이 많이 들지 않습니다. 이 대규모 코호트 연구의 결과는 뇌졸중을 예측하는 빌리루빈의 잠재적 인 역할을 뒷받침합니다. 우리의 연구 결과는 혈청 빌리루빈이 남성의 뇌졸중에 대해 약간의 보호 기능을 가질 수 있음을 시사한다. 뇌졸중과 빌리루빈의 연관성을 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다., 더 큰 샘플 크기 또는 이행 시간이 있을 수 있습 감지 중요한 연구 결과에서 출혈성 뇌졸중의 위험에서뿐만 아니라,위험의 모든 유형의 스트로크에서 여성이다. 의 설명을 보호 빌리루빈 cut-off 수준의 개입에 시험을 수 있습의 질문에 대답을 위한 잠재력 빌리루빈 치료 대상으로 CVD.

각주