BIVIRKNINGER
De følgende alvorlige bivirkningene er diskutert andre steder i merking:
- Congestive heart failure
- Ødem
- Frakturer
Kliniske Studier Erfaring
Fordi kliniske studier er utført under svært varierende betingelser, negativ reaksjon priser observert i kliniske studier av et legemiddel ikke kan skrives direkte i forhold til priser i kliniske studier av et annet stoff, og kan ikke gjenspeile de priser som er observert i praksis.,
Over 8500 pasienter med type 2 diabetes har blitt behandlet med ACTOS i randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte kliniske studier, inkludert 2605 pasienter med type 2 diabetes og macrovascular sykdom behandlet med ACTOS i den Proaktive klinisk studie. I disse studiene, over 6000 pasienter har blitt behandlet med ACTOS for seks måneder eller lenger, over 4500 pasienter har blitt behandlet med ACTOS for ett år eller lenger, og over 3000 pasienter har blitt behandlet med ACTOS for minst to år.,
I seks sammenslåtte 16-26-uke placebo-kontrollert monoterapi og 16-24-uke add-on kombinasjonsbehandling prøvelser, forekomsten av uttak på grunn av uheldige hendelser var 4,5 prosent for pasienter behandlet med ACTOS og 5,8% for comparator-behandlede pasienter. De mest vanlige bivirkninger som fører til tilbaketrekning var relatert til utilstrekkelig glykemisk kontroll, selv om forekomsten av disse hendelsene var lavere (1.5%) med ACTOS enn med placebo (3.0%).
I den Proaktive rettssaken, forekomsten av uttak på grunn av uheldige hendelser var 9.0% for pasienter behandlet med ACTOS og 7.,7% for placebo-behandlede pasienter. Congestive heart failure var den vanligste alvorlige uønskede hendelsen fører til tilbaketrekning skjer i 1.3% av pasienter behandlet med ACTOS og 0,6% av pasienter behandlet med placebo.
Vanlige Bivirkninger: 16-26-Uke Monoterapi Studier
En oppsummering av forekomst og type av vanlige bivirkninger som ble rapportert i tre sammenslåtte 16to26-uke placebo-kontrollert monoterapi studier av ACTOS er gitt i Tabell 1., Vilkårene som er rapportert representerer de som fant sted på en forekomst av >5% og mer vanlig hos pasienter behandlet med ACTOS enn hos pasienter som fikk placebo. Ingen av disse negative hendelsene var knyttet til ACTOS dose.
Tabell 1., Tre Sammenslåtte 16-26-Uke Placebo-Kontrollerte Kliniske Studier av ACTOS Monoterapi: Bivirkninger som er Rapportert på en Forekomst >5% og Mer Vanlig hos Pasienter Behandlet med ACTOS enn hos Pasienter Behandlet med Placebo
Vanlige Bivirkninger: 16-24-Uke Add-On kombinasjonsbehandling Studier
En oppsummering av den totale forekomsten og typer vanlige bivirkninger som ble rapportert i studier av ACTOS add-on til sulfonylurea er gitt i Tabell 2., Vilkårene som er rapportert representerer de som fant sted på en forekomst av >5% og mer vanlig med høyeste testet dose av ACTOS.
Tabell 2., id=»d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
N=351
En oppsummering av den totale forekomsten og typer vanlige bivirkninger som ble rapportert i studier av ACTOS add-on til metformin er gitt i Tabell 3. Vilkårene som er rapportert representerer de som fant sted på en forekomst av >5% og mer vanlig med høyeste testet dose av ACTOS.
Tabell 3.,ek Kliniske Studier av ACTOS Add-on til Metformin
| 16-Ukers Placebo-Kontrollert studie Uønskede Hendelser Rapportert i >5% av Pasienter og Mer Vanlig hos Pasienter Behandlet med ACTOS + Metformin enn hos Pasienter Behandlet med Placebo + Metformin | ||
| % av Pasienter | ||
| Placebo + Metformin N=160 |
ACTOS 30 mg + Metformin N=168 |
|
| Ødem | 2.,5 | 6.0 |
| Hodepine | 1.9 | 6.0 |
| 24-Uke Ikke-Kontrollert, Dobbelt-Blind Trial Uønskede Hendelser Rapportert i >5% av Pasienter og Mer Vanlig hos Pasienter Behandlet med ACTOS 45 mg + Metformin enn hos Pasienter Behandlet med ACTOS 30 mg + Metformin | ||
| % av Pasienter | ||
| ACTOS 30 mg + Metformin N=411 |
ACTOS 45 mg + Metformin N=416 |
|
| Øvre luftveisinfeksjon | 12.4 | 13.,5 |
| Ødem | 5.8 | 13.9 |
| Hodepine | 5.4 | 5.8 |
| Vekt Økte | 2.9 | 6.7 |
| Merk: Den foretrukne form av perifere ødem, generalisert ødem, pitting ødem og væskeretensjon ble slått sammen for å danne den samlede begrepet om «ødem.» | ||
Tabell 4 oppsummerer forekomsten og typer vanlige bivirkninger som ble rapportert i studier av ACTOS add-on for insulin., Vilkårene som er rapportert representerer de som fant sted på en forekomst av >5% og mer vanlig med høyeste testet dose av ACTOS.
Tabell 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24-Uke Ikke-Kontrollert, Dobbelt-Blind Trial Uønskede Hendelser Rapportert i >5% av Pasienter og Mer Vanlig hos Pasienter Behandlet med ACTOS 45 mg + Insulin enn hos Pasienter Behandlet med ACTOS 30 mg + Insulin | |||
| % av Pasienter | |||
| ACTOS 30 mg + Insulin N=345 |
ACTOS 45 mg + Insulin N=345 |
||
| Hypoglykemi | 43.5 | 47.8 | |
| Ødem | 22.0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| Merk: Den foretrukne form av perifere ødem, generalisert ødem, pitting ødem og væskeretensjon ble slått sammen for å danne den samlede begrepet om «ødem.» | |||
En oppsummering av den totale forekomsten og typer vanlige bivirkninger som ble rapportert i den Proaktive studien er gitt i Tabell 5. Vilkårene som er rapportert representerer de som fant sted på en forekomst av >5% og mer vanlig hos pasienter behandlet med ACTOS enn hos pasienter som fikk placebo.
Tabell 5., Proaktiv Rettssaken: Insidens og Typer av Uønskede Hendelser Rapportert hos >5% av Pasienter Behandlet med ACTOS og Mer Vanlig enn Placebo
Congestive Heart Failure
En oppsummering av forekomsten av uønskede hendelser relatert til hjertesvikt er gitt i Tabell 6 for 16-24-uke-tillegget til sulfonylurea prøvelser, for 16-24-uke add-on for insulin studier, og for 16-24-uke-tillegget til metformin prøvelser. Ingen av hendelsene var dødelig.
Tabell 6., Behandling-Emergent Bivirkninger av Hjertesvikt (CHF)
Pasienter med type 2 diabetes og NYHA klasse II eller tidlig klasse III hjertesvikt ble randomisert til å motta 24 uker av dobbelt-blind behandling med ACTOS ved daglige doser på 30 mg, 45 mg (n=262) eller glyburide ved daglige doser på 10 mg og 15 mg (n=256). En oppsummering av forekomsten av uønskede hendelser relatert til hjertesvikt er rapportert i denne studien er gitt i Tabell 7.
Tabell 7., Behandling-Emergent Bivirkninger av Hjertesvikt (CHF) hos Pasienter med NYHA Klasse II eller III Congestive Heart Failure Behandlet med Glyburide ACTOS eller
Congestive heart failure hendelser som fører til sykehusinnleggelse som skjedde i løpet av Proaktiv rettssaken er oppsummert i Tabell 8.
Tabell 8., Behandling-Emergent Bivirkninger av Hjertesvikt (CHF) i Proaktiv Rettssaken
Kretsløpssystem Sikkerhet
I den Proaktive rettssaken, 5238 pasienter med type 2 diabetes og en historie av macrovascular sykdom, ble randomisert til ACTOS (N=2605), kraft-titrated opp til 45 mg daglig eller placebo (N=2633) i tillegg til standard behandling. Nesten alle pasienter (95%) var motta kretsløpssystem medisiner (betablokkere, ACE-hemmere, angiotensin II-reseptor-blokkere, kalsiumantagonister, nitrater, diuretika, aspirin, statiner og fibrater)., Ved baseline, pasienter hadde en gjennomsnittlig alder av 62 år, gjennomsnittlig varighet av diabetes på 9,5 år, og gjennomsnittlig HbA1c på 8,1%. Gjennomsnittlig varighet av oppfølgingen var 34.5 måneder. Det primære målet med dette forsøket var å undersøke effekten av ACTOS på dødelighet og macrovascular sykelighet hos pasienter med type 2 diabetes mellitus som var med høy risiko for macrovascular hendelser., Den primære effekten variabel var det tid for den første forekomsten av enhver hendelse i en kretsløpssystem kompositt endepunkt som er inkludert i all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) inkludert lydløs MI, hjerneslag, akutte koronare syndrom, hjerte-intervensjon inkludert koronar bypass pode eller perkutan intervensjon, store etappe amputasjon over ankelen, og bypass-kirurgi eller revaskularisering i beinet. Totalt 514 (19.7%) pasienter behandlet med ACTOS og 572 (21.,7%) placebo-behandlede pasienter har opplevd minst ett tilfelle fra den primære kompositt endepunkt (hazard ratio 0.90; 95% konfidensintervall: 0.80, 1.02; p=0.10).
Selv om det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom ACTOS og placebo for tre år forekomsten av første arrangementet i dette sammensatte, det var ingen økning i dødelighet eller i sum macrovascular hendelser med ACTOS. Antall første forekomster og total enkelte hendelser som bidrar til den primære kompositt endepunkt er vist i Tabell 9.
Tabell 9., Proaktiv: Antall Første og Totalt antall Hendelser for Hver Komponent i Kretsløpssystem Kompositt Endepunkt
vektøkning
Dose-relatert vektøkning oppstår når ACTOS brukes alene eller i kombinasjon med andre antidiabetic medisiner. Mekanismen for vektøkning er uklart, men trolig innebærer en kombinasjon av væskeretensjon og fett opphopning.
Tabellene 10 og 11 oppsummerer endringer i kroppsvekt med ACTOS og placebo i 16to26-uke randomisert, dobbelt-blind monoterapi og 16-24-uke kombinasjon add-on behandling prøvelser, og i den Proaktive rettssaken.,
Tabell 10. Vekt Endringer (kg) fra Baseline i Løpet av Randomiserte, dobbeltblinde Kliniske Studier
Tabell 11. Median Endring i kroppsvekt hos Pasienter Behandlet med ACTOS Versus Pasienter Behandlet med Placebo Under Dobbel-Blind Behandling Perioden i den Proaktive Rettssaken
Ødem
indusert Ødem fra du tar ACTOS er reversibel når ACTOS er avviklet. Ødem vanligvis ikke krever sykehusinnleggelse, med mindre det er coexisting congestive heart failure., En oppsummering av frekvens og typer av ødem uønskede hendelser som oppstår i kliniske undersøkelser av ACTOS er gitt i Tabell 12.
Tabell 12. Bivirkninger av Ødem hos Pasienter Behandlet med ACTOS
Tabell 13. Bivirkninger av Ødem i Pasienter i den Proaktive Rettssaken
| Antall (%) av Pasienter | |
| Placebo N=2633 |
ACTOS N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.,3%) |
| Merk: Den foretrukne form av perifere ødem, generalisert ødem, pitting ødem og væskeretensjon ble slått sammen for å danne den samlede begrepet om «ødem.» | |
Hepatiske Effekter
Det er ikke noe bevis på indusert hepatotoxicity med ACTOS i ACTOS kontrollert klinisk studie database til dags dato., En randomisert, dobbelt-blind 3-årig prøveperiode å sammenligne ACTOS å glyburide som add-on til metformin og insulin terapi var spesielt designet for å vurdere forekomsten av serum ALT høyde større enn tre ganger den øvre grensen av referanse utvalg, målt hver åttende uke for de første 48 uker av rettssaken deretter hver 12 uker etterpå. Totalt 3/1051 (0.3%) pasienter behandlet med ACTOS og 9/1046 (0.9%) patientstreated med glyburide utviklet ALT verdier som var større enn tre ganger den øvre grensen av referanse utvalg., Ingen av de pasientene som ble behandlet med ACTOS i ACTOS kontrollert klinisk studie database til dags dato har hatt et serum ALT som er større enn tre ganger den øvre grensen av referanse-serien og en tilsvarende total bilirubin større enn to ganger den øvre grensen av referanse-område, en kombinasjon logisk av potensialet for alvorlig narkotika-indusert leverskade.
Hypoglykemi
I ACTOS kliniske studier, bivirkninger av hypoglykemi ble rapportert basert på en klinisk vurdering av etterforskere og ikke krever bekreftelse med fingerstick glukose testing.,
I 16-ukers add-on til sulfonylurea rettssaken, forekomsten av hypoglykemi er rapportert var 3,7% med ACTOS 30 mg og 0,5% med placebo. I 16-ukers add-on for insulin rettssaken, forekomsten av hypoglykemi er rapportert, var 7.9% med ACTOS 15 mg, 15.4% med ACTOS 30 mg, og 4.8% med placebo.
Tre pasienter i disse fire studiene ble innlagt på sykehus på grunn av hypoglykemi. Alle tre pasienter fikk ACTOS 30 mg (0.9%) i 24-uke add-on for insulin rettssaken., En ytterligere 14 pasienter rapporterte alvorlig hypoglykemi (definert som forårsaker betydelig interferens med pasientens vanlige aktiviteter som ikke krever sykehusinnleggelse. Disse pasientene fikk ACTOS 45 mg i kombinasjon med sulfonylurea (n=2) eller ACTOS 30 mg eller 45 mg i kombinasjon med insulin (n=12).
Urin Blæren Svulster
Svulster ble observert i urin blæren til hannrotter i to år kreftfremkallende studie . I løpet av tre år Proaktiv klinisk studie, 14 pasienter ut av 2605 (0.54%) randomisert til ACTOS og 5 ut av 2633 (0.,19%) randomisert til placebo ble diagnostisert med blæren kreft. Etter å ekskludere pasienter som eksponering for å studere stoffet var mindre enn ett år på tidspunktet for diagnose av blærekreft, det var 6 (0.23%) tilfeller på ACTOS og to (0.08%) tilfeller på placebo. Etter gjennomføringen av rettssaken, en stor undergruppe av pasienter ble observert for opp til 10 år ekstra, med litt ekstra eksponering for ACTOS. I løpet av de 13 årene av både Proaktiv og observasjon oppfølging, forekomst av blærekreft ikke skiller mellom pasienter randomisert til ACTOS eller placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72) .,
Laboratorium Misdannelser
Hematologisk Effekter
ACTOS kan føre til reduksjon i hemoglobin og hematokrit. I placebo-kontrollerte monoterapi studier, mener hemoglobin-verdier) gikk ned med 2% til 4% hos pasienter behandlet med ACTOS, sammenlignet med en gjennomsnittlig endring i hemoglobin på -1% +1% i placebo-behandlede pasienter. Disse endringene har først og fremst skjedd i løpet av de første 4 til 12 uker av behandlingen og holdt seg relativt konstant etterpå., Disse endringene kan være knyttet til økt plasma volum forbundet med ACTOS terapi og er ikke sannsynlig å bli assosiert med en klinisk signifikant hematologisk effekter.
Kreatin Phosphokinase
Under protokollen angitt måling av serum kreatin phosphokinase (CPK) i ACTOS kliniske studier, en isolert høyde i CPK større enn 10 ganger den øvre grensen av referanse-spekter ble nevnt i ni (0.2%) pasienter behandlet med ACTOS (verdier på 2150 til 11400 IU/L) og ikke comparator-behandlede pasienter., Seks av disse ni pasienter fortsatte å motta ACTOS, to pasienter var kjent for å ha CPK høyde på den siste dagen av dosingand en pasient avviklet ACTOS på grunn av høyden. Disse høyder løses uten noen åpenbar kliniske følgetilstander. Forholdet mellom disse hendelsene til ACTOS terapi er ukjent.
Postmarketing Erfaring
følgende bivirkninger har blitt identifisert under post-godkjenning for bruk av ACTOS., Fordi disse reaksjoner er rapportert frivillig fra en bestand av usikker størrelse, det er generelt ikke mulig å pålitelig estimat deres frekvens eller etablere en årsakssammenheng å bedøve eksponering.
- nyoppstått eller forverring av diabetisk macular ødem med nedsatt synsskarphet .
- Fatal og nonfatal nedsatt feil .
Postmarketing rapporter av hjertesvikt er rapportert hos pasienter behandlet med ACTOS, både med og uten tidligere kjent hjertesykdom og både med og uten samtidig insulin administrasjon.,
I postmarketing erfaring, det har vært rapporter om uvanlig rask økning i vekt og øker i overkant av det generelt observert i kliniske studier. Pasienter som opplever en slik økning bør vurderes for væskeopphopning og volum-relaterte hendelser, for eksempel overdreven ødem og congestive hjerte svikt .
Les hele FDA forskrivning informasjon for Actos (Pioglitazon Hydrochloride)