Lave Serum Bilirubin Nivå som en Uavhengig Prediktor for Slag Forekomst

Som hjerneslag er blitt stadig mer utbredt i både utviklede land og utviklingsland, forebygging av hjerneslag er å bli avgjørende.1 I Korea, hjerneslag er den nest største dødsårsaken etter kreft.2

Det har blitt foreslått at bilirubin er ikke bare en kaste bort end-produkt, men også en antioxidant3–5 som kan beskytte mot sykdommer som er forbundet med oksidativt stress.,6 I flere prospektive studier, en invers sammenheng har vært rapportert mellom bilirubin og følgende sykdommer: hjerte-og karsykdommer (CVD),7,8 coronary heart sykdom,9 myocardial infarction,10 iskemisk hjertesykdom,11 og alle-føre til kreft og dødelighet hos menn,12 selv om noen av dem klarte å nå statistisk signifikans i CVD.12 Cross-sectional studier rapporterte lignende resultater med coronary arterien sykdom,13,14 perifer vaskulær sykdom,15,16 carotis intimal-mediale tykkelse,17,18 og hjerneslag.,19 Denne omvendte forholdet av bilirubin å CVD ble bekreftet av meta-analyse,20 og bilirubin har vært diskutert som et terapeutisk mål for CVD.5,6

I en fersk cross-sectional studier ble det vist at total bilirubin og hjerneslag prevalens har en invers assosiasjon i den representative nasjonale data som høyere bilirubin nivå var ikke bare forbundet med redusert slag prevalens, men også forbundet med gunstige strøk utfall.19 Men forholdet mellom bilirubin og hjerneslag har ikke vært fullt ut forstått på grunn av begrenset rapporter på dette problemet., Informasjon som undertyper av hjerneslag eller ulike etniske grupper er også begrenset.

Derfor, vi analysert sammenhengen mellom serum bilirubin nivåer og forekomst av iskemisk, hemoragisk, og alle typer hjerneslag i en stor prospektiv kohortstudie i Korea.

Materialer og Metoder

studiepopulasjonen

Den første studiepopulasjonen besto av 122 769 deltakere som gjennomgikk helse eksamen på 2 helseundersøkelse sentre i Seoul fra 1994 til 2001., Blant de første fag, emner med manglende data i de store variabler (n=15 503), hemoglobin nivå <10 g/dL eller >20 g/dL (n=1318), tidligere historie av CVD, cerebrovaskulær, kreft, historie med nyre-sykdom eller serum kreatinin >2.0 mg/dL, eller tidligere historie av opptak (n=10 928) ble ekskludert. Blant de 95 220 (53 217 menn) deltakere, potensielle Gilbert syndrom-gruppen (total bilirubin >34.,2 µmol/L , aspartat aminotransferase <80 IU/L, alanin transaminase <80 IU/L, gamma-glutamyl transpeptidase <80 IU/L, og ingen selv-rapportert historie hepatobiliary sykdom; n=662) og potensielle hepatobiliary sykdom i gruppe (total bilirubin >34.2 µmol/L eller aspartat aminotransferase ≥80 IU/L eller aspartat aminotransferase ≥80 IU/L eller serum albumin <3.,5 g/dL eller positiv selv-rapportert historie hepatobiliary sykdom; n=15 834) ble også ekskludert for å unngå konfunderende faktorer. Definisjonen av potensiell Gilbert syndrom-gruppen ble endret fra tidligere arbeider.21 potensialet hepatobiliary sykdom gruppen ble definert i henhold til OSS NHANES-studien.19 til Slutt, 78 724 helse-kandidater (41 054 menn, i alderen 30-89 år) ble valgt for analysene. Samtykke fra hver examinee var ikke spesielt innhentet fordi data ble samlet inn fra rutine helse eksamener., Studien ble godkjent av Institutional review board of human research av Yonsei University.

datainnsamling

Baseline informasjon ble innhentet fra helse-undersøkelser fra 1994 til 2001. Hver deltaker fullført systemized spørreskjemaer som inkluderer røyking vane (aldri-røyker, ex-røyker, eller nåværende røyker), alkohol vane (nondrinker eller drikker av et beløp av alkohol), regelmessig mosjon (ja eller nei), og andre egenskaper, inkludert historie og noen medisiner., Deltakernes vekter, høyder, og blodet presset ble målt på en standardisert måte. BMI ble beregnet som vekt i kilo delt på høyde i meter kvadrat. Systolisk og diastolisk blodtrykk ble målt i en sittende stilling med en kvikksølv sphygmomanometer eller automatisk manometer. Frisk fastende serum-prøver ble analysert for laboratorieprøver. Fastende blodsukker, serum kolesterol, leverfunksjonsprøver, og serum bilirubin konsentrasjonene ble målt ved automatisk biokjemiske profilering (Hitachi-7600 analyzer, Hitachi Ltd.)., Bilirubin konsentrasjoner ble samlet inn i milligram per desiliter enheter. Serum kreatinin ble målt ved en kinetisk pris Jaffe metode.

Måling av Utfall

De variablene var forekomsten av hjerneslag og dets undergrupper (iskemisk, hemoragisk, og alle typer hjerneslag) som er tatt opp på sykehuset opptak utslipp poster fra 1994 til 2007 (median oppfølging varighet, 9.4 år). Vi konstatert disse resultatene fra helse forsikringskrav data fra National Health Insurance Corporation og sjekket fatale tilfeller fra den nasjonale død sertifisering data.,22,23 Iskemisk, hemoragisk, og alle typer hjerneslag ble definert i henhold til den Internasjonale statistiske klassifikasjonen av Sykdommer og 10. Revisjon koder: hjerneinfarkt, I63-I639; hemoragisk slag, I60-I629; og alle typer hjerneslag, I60-I699. For de personer med >1 arrangement under oppfølging periode, vurderte vi bare den første hendelsen i våre statistiske analyser. Sykelighet ble registrert etter den Internasjonale statistiske klassifikasjonen av Sykdommer og 10. Revisjon koder på en standardisert måte.,22-24 korrektheten pris av den Internasjonale statistiske klassifikasjonen av Sykdommer og koder for cerebrovaskulær sykdom i medisinsk forsikringskrav for menn i Korea ble rapportert som 83.0% i 2000.25

Statistiske Analyser

Vi klassifisert konsentrasjonen av serum bilirubin i 4 nivåer: 0 10.2, 10.3 til 15.3, 15.4 å 22.1, og 22.2 til 34,2 µmol/L (for å konvertere bilirubin fra milligram per desiliter å micromoles per liter, multiplisere med 17.1)., Type 2 diabetes ble definert som deltakere med selv-rapportert diagnosen type 2 diabetes eller deltakere med fastende blodsukker nivåer ≥126 mg/dL. Hypertensjon ble definert som et systolisk blodtrykk på minst 140 mm Hg, en diastolisk blodtrykk på minst 90 mm Hg, eller en selv-rapportert diagnose av hypertensjon.

for Å undersøke forskjeller i baseline karakteristikker av den 4 nivåer av bilirubin, alder justert ANOVA og χ2-test ble brukt. Den insidensrater per 100 000 person-år ble beregnet., Delvis Pearson korrelasjon koeffisientene ble ervervet til å bestemme forholdet mellom log-transformeres bilirubin og andre variabler med justering for alder. Log-transformeres bilirubin konsentrasjoner ble brukt for å oppnå normal fordeling. Cox proporsjonal farer modeller ble brukt til å anslå risiko for slag forekomst i henhold til serum bilirubin nivåer. Råolje (modell I), alder-justert (modell II), og multivariabel-justert (modell III) analyser ble utført med omtanke for multicollinearity., Vi innført multivariabel modellen som brukes i Framingham avkom studie,7 i tillegg til GGT, en ny risikofaktor for hjerte-og karsykdommer dødelighet.26 Endelig hazard ratio (HR) i modell III ble justert for alder, røyking (nonsmoker, ex-røyker, nåværende røyker), alkohol (ja eller nei), trening (ja eller nei), alanin transaminase, total kolesterol, type 2 diabetes, hypertensjon, og GGT. HR-og 95% CI ble beregnet. Alle analyser ble utført ved bruk av SAS statistisk programvare versjon 9.,1 (SAS institute Inc) og utført separat for menn og kvinner på grunn frekvens priser i 4 bilirubin nivåer var forskjellige mellom menn og kvinner (P<0.0001 av χ2-test). Alle statistiske tester ble 2-sidig, og statistisk signifikans ble bestemt som P<0.05.

Resultater

gjennomsnittsalderen av deltagerne redusert som nivåer av serum bilirubin i både menn og kvinner økt (P<0.0001)., Det var ikke en jevn fordeling av generelle kjennetegn blant de 4 bilirubin nivåer som er inkludert alder, BMI, alanin transaminase, total kolesterol og røyking vane. GGT og hypertensjon hos kvinner, alkohol, trening, og type 2 diabetes hos menn var også forbundet med bilirubin nivåer (Tabell 1). I alder justert partiell korrelasjonsanalyse, aspartat aminotransferase, systolisk blodtrykk, fastende blodsukker, triglyserid, high-density lipoprotein, serum kreatinin, og hemoglobin var også korrelert med log-transformeres bilirubin konsentrasjoner (Tabell 2).,

Det var sterk multicollinearity blant aspartat aminotransferase, alanin transaminase, og GGT, og også mellom totalt kolesterol og triglyserider. Når vi analyserte med flere alternative modeller, med eller uten systolisk blodtrykk, fastende blodsukker, GGT, BMI, kreatinin, hemoglobin, triglyserid, high-density lipoprotein, og kolesterol/high-density lipoprotein forhold,19 det var ingen forskjell i det endelige resultater som viser sammenhengen mellom bilirubin nivåer og slag forekomst (data ikke vist).,

I menn, vi så en beskyttende utviklingen av bilirubin mot en risiko for hemoragisk slag i en ikke-justerte modellen for trend test (P for trend=0.0151), men det forsvant når vi justerte for alder og andre konfunderende variabler (Tabell 3).

I kvinner, fant vi signifikante assosiasjoner mellom bilirubin og hjerneslag i en ikke-justerte modellen for hjerneinfarkt (HR, 0.71; 95% CI, 0.54–0.94 i nivå 3; P for trend=0.0046) og alle typer hjerneslag (HR, 0.72; 95% CI, 0.58–0.89 i nivå 3; P for trend=0.0024)., I justert modeller, var det ingen gjenværende betydelig forholdet mellom bilirubin og ulike typer hjerneslag hos kvinner (Tabell 4).

Diskusjon

Selv etter justering for alder og andre kjente risikofaktorer, serum bilirubin nivå fortsatt var uavhengig assosiert med forekomst av iskemisk og alle typer hjerneslag dose-dependently hos menn, men ikke hos kvinner. Resultatet av vår undersøkelse på hjerneslag sammenfaller med tidligere rapporter som bilirubin er et uavhengig inverse prediktor for CVD.,

I tidligere studier, en U-formet sammenheng mellom bilirubin og kardiovaskulær risiko var described9,11 eller foreslått.7,19 I vår rapport, vi delte bilirubin konsentrasjoner i 4 nivåer ved en konsentrasjon utvalg i motsetning til tidligere studier for å gi informasjon om disse konsentrasjonene. Imidlertid har vi utført alternativ gruppering for å sjekke dette problemet. Våre analyser ved hjelp av de samme gruppering som Framingham avkom study7 viste redusert risiko for hjerneinfarkt i høyere bilirubin nivåer i menn., Det var imidlertid ingen signifikant sammenheng mellom bilirubin og risikoen for alle typer hjerneslag hos menn. Dette resultatet antyder muligheten for at U-formen var knyttet til mangel på analyse for undergrupper av CVD.

I vår studie, vi presentert hver TIME for iskemisk, hemoragisk, og alle typer hjerneslag heller enn total CVD, og funnet noen forskjeller mellom resultatene fra hjerneinfarkt og resultatene fra hemoragisk slag., En sterkere tilknytning av bilirubin med risiko for hjerneinfarkt enn med risiko for hemoragisk slag kan støtte antiatherogenic eiendom av bilirubin som er foreslått i tidligere rapporter.19

Bilirubin har vist seg å være en naturlig antioksidant.3,4 Som en antioksidant, bilirubin vist antiatherogenic funksjon gjennom hemming av low-density lipoprotein oxidation27,28 eller gjennom hemming av vaskulær endotelial aktivering, noe som kan megle antiatherogenic egenskaper av heme oxygenase-1.29 Den antiatherogenic potensial av bilirubin ble også vist i studier på mennesker., Carotis intima-media tykkelse, en prediktor for atherosclerosis, økte i friske personer med lave bilirubin nivåer, ikke bare i men17 men også hos kvinner.18

Imidlertid, i langsgående kohortstudier, sammenhengen mellom bilirubin og mortality12 eller mellom bilirubin og kretsløpssystem disease7 nådde ikke statistisk signifikans i kvinner., Den Framingham Avkom Kohorten rapportert invers sammenheng mellom bilirubin og hjerte-og karsykdommer når de analysert CVD ikke spesifikke for koronar hjertesykdom eller hjerneslag hos menn, men ikke hos kvinner blant 4276 deltakere under en 22-års oppfølging. Den multivariate justert HR for risiko for CVD for høyere bilirubin gruppe (14.53–17.94 µmol/L) i forhold til den laveste gruppen var 0.59 (95% CI, 0.39–0.89) i menn,7 som er sammenlignbare med våre funn (HR, 0.72; 95% CI, 0.58–0.90) av 15.4 å 22.1 µmol/L for iskemisk hjerneslag., Disse forskjellene i menn og kvinner kan være knyttet til livsstil faktorer, inkludert tobakk, alkohol, eller kosthold. Postmenopausale kvinner og menn akkumulere høyere nivåer av lagret strykejern, enn unge kvinner,30 og høyt inntak av heme jern har vært kjent for å være assosiert med økt koronar hjertesykdom risiko.31 Vi kan ikke utelukke en mulig effekt av jern legg til heme oxygenase-1 og bilirubin veien.,29

Definere hyperbilirubinemic undergruppe, og med unntak av potensielle leversykdom pasienter ble pekt på som et viktig skritt for å avklare invers sammenheng mellom bilirubin og slag i diskusjoner fra andre publiserte arbeider.32 Vi har endret grunnlag for utelukkelse av NHANES-studien: en rapport om aktiv sykdommer i leveren, 2-ganger høyere enn normalt verdien av alanin transaminase, bilirubin >34.2 µmol/L, eller albumin <3,5 mg/dL, og justering for alkohol-inntak.,19 Vi også ekskludert potensialet Gilbert syndrom gruppe fordi det er blitt kjent at de hadde lavere prevalens og insidens av hjerte-og karsykdommer og hadde høyere high-density lipoprotein og antioksidant nivåer.6 Men vi kunne ikke finne noen forskjell i risiko for hjerneslag blant potensielle Gilbert syndrom-gruppen, potensielle hepatobiliary sykdom gruppe, og de viktigste analyse-gruppen i vår ytterligere analyse. Når vi beregnet HR uten å ekskludere dem (n=95 220), resultatene ikke skiller seg fra det som er rapportert.

Denne studien har flere begrensninger., Representasjon av våre deltakere er begrenset og variabler av hjerneslag prognose eller inntak mangler. Vi kan heller ikke utelukke utvalget skjevhet i våre frivillige som kan ha hatt sunnere livsstil. Bilirubin konsentrasjon ble målt kun én gang, men vi trodde muligheten for confounders fra biliary sykdom kan være minimal fordi vi ekskluderte pasienter med unormale leverenzymer og med historier om hepatobiliary sykdommer. Korrektheten pris for cerebrovaskulær sykdom i medisinsk forsikringskrav for menn ble rapportert tidligere,25 men det var begrensede data for kvinner.,

Det ble rapportert at blant stoke tilfeller, ≈15% av tilfellene var hemoragisk slag, 70% av tilfellene var cerebral infarction, og 15% av tilfellene var forbigående iskemisk anfall (TIA).33 Vi gjorde ikke inkluderer TIA i alle typer hjerneslag kategori fordi TIA-pasienter er sannsynlig å bli savnet fra opptak ta opp på grunn av den milde, forbigående symptomer.

Vår studie har noen sterke sider. For det første, vi analysert en stor befolkning med menn og kvinner. For det andre, vi ekskluderte pasienter med potensielle hepatobiliary sykdommer eller Gilbert syndrom., For det tredje, karakteristikker av deltakerne var homogen fordi de var alle urbane middelklassen. Til slutt, vi har klargjort den spesifikke risikoen for undergrupper av slag, inkludert iskemisk og hemoragisk slag.

Bilirubin analysen er tilgjengelig i mange laboratorier og er ikke dyre. Resultatene i denne stor kohortstudie støtte den potensielle rollen som bilirubin å forutsi slag. Våre funn tyder på at serum bilirubin kan ha en viss beskyttende funksjon mot hjerneslag hos menn. Videre studier er nødvendig for å bekrefte foreningen av bilirubin med hjerneslag., Et større eksempel filstørrelse eller lengre oppfølging gang kanskje har oppdaget betydelige funn i fare for å hemoragisk slag, så vel som i risikoen for alle typer hjerneslag hos kvinner. Avklaring av beskyttende bilirubin cut-off-nivå og intervensjon studier kan svare på spørsmål om potensialet for bilirubin som et terapeutisk mål for CVD.

Fotnoter