OMIM Innlegget – # 194190 – ULV-HIRSCHHORN SYNDROM; WHS

TEKST

Et nummertegn (#) brukes med dette innlegget fordi Ulven-Hirschhorn syndrom (WHS) er en sammenhengende genet sletting syndrom forbundet med en hemizygous sletting av kromosom 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn syndrom er en medfødt misdannelse syndrom karakterisert ved pre – og postnatal vekst mangel, utviklingsmessige funksjonshemninger av variabel grad, karakteristiske kraniofaciale funksjoner («gresk kriger hjelm» utseende på nese, høy panne, fremtredende glabella, hypertelorism, høye buede øyebryn, utstående øyne, epicanthal folder, kort philtrum, distinkte munnen med ned slått hjørnespark, og micrognathia), og et anfall lidelse (Battaglia et al., 2008).,

Ulven-Hirschhorn syndrom er karakterisert ved alvorlig veksthemming og mental defekt, microcephalus, «gresk hjelm» facies, og nedleggelse feil (leppe-eller ganespalte, coloboma av øyet, og ved septal feil) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

I 2 mentalt tilbakestående søstre og 2 andre urelaterte pasienter (1 mann, 1 kvinne), Pitt et al. (1984) rapporterte en tilsynelatende særegne syndrom: intrauterin veksthemming med påfølgende dverger, og uvanlig, karakteristiske facies., Kort overleppen, fremtredende og skrå øyne, telecanthus, bred munn, og microcephalus ble beskrevet. Donnai (1986) og Oorthuys og Bleeker-Wagemakers (1989), som er beskrevet enkelt lignende tilfeller. Lizcano-Gil et al. (1995) beskriver en lignende sak av det som da ble kalt «Pitt-Rogers-Danks syndrom (PRDS)» eller «Pitt syndrom», med den ekstra funksjonen av optisk atrofi. Far var 37 år gammel, spørre Lizcano-Gil et al. (1995) til å foreslå nye dominant mutasjon med fars alder effekt. Clemens et al., (1995, 1996) beskrevet en pasient antatt å ha Pitt syndrom som fluorescens in situ hybridisering analyse ved hjelp av D4S96 probe som er spesifikke for WHS regionen på 4p16.3 avslørt microdeletion i 20 av 20 metaphase celler testet. Donnai (1996) og Lindeman-Kusse et al. (1996) fant også microdeletions av 4p16.3 i 4 pasienter som tidligere diagnostisert som å ha Pitt syndrom. Videre er 2 søstre som opprinnelig ble rapportert av Pitt et al. (1984) viste at 46,XX,-4 +der 4 t(4;8)(p16.3;p23.1) pat. Selv om Donnai (1996) og Zollino et al., (1996) bemerket at 4p slettinger hadde ikke blitt påvist i alle tilfeller av Pitt syndrom, muligheten forble at disse sakene hadde liten slettinger innen den kritiske WHS-regionen.

Wittwer et al. (1996) rapporterte en familie der 3 menn i slekt som første søskenbarn gjennom flyselskapet søstre ble antatt å ha en roman X-linked mental retardasjon syndrom., Typiske funksjoner inkludert prenatal og alvorlig postnatal vekst utviklingshemning, blindhet på grunn av microphthalmia eller optisk atrofi, moderat til alvorlig hørselstap, dysmorphic funksjoner, epilepsi, og alvorlig mental retardasjon med fravær av tale. Urogenitale misdannelser, malrotation av gut, og unormal segmentering av lungene ble også observert. Wieland et al. (2003) restudied denne familien, og konkluderte med at det var også typisk skjelett endringer. I 1 pasient, røntgenologisk undersøkelse viste dysplastisk lesjoner i den proksimale femurs og ryggvirvlene., Disse lesjonene ble progressive og ble antatt å være til stede i en annen pasient på grunn osteochondroma-endringer som ble nevnt i kliniske rapporter. Pasientene aldri oppnådde å gå. De hadde også hvite hår i tidlig barndom, som kontrasteres med hår fargen på deres slektninger. Haplotype analyse og etterforskning med microsatellite og EST markører foreslått en sykdom locus i en region av Xp22, men ingen bevis for sletting indikasjon på en sammenhengende genet sletting syndrom ble funnet., I en klinisk og genetisk reevaluation av 2 levende påvirket sibs i denne familien, Wieland et al. (2014) konkluderte med at lidelse, tidligere kalt Wittwer syndrom, er en variant av Ulv-Hirschhorn syndrom (se CYTOGENETICS).

Kant et al. (1997) studerte pasienter med Pitt syndrom rapportert av Lindeman-Kusse et al. (1996) og Oorthuys og Bleeker-Wagemakers (1989), samt en ekstra pasient. De viste at i hvert fall det var en sletting av 4p16 som overlappes og utvidet utover WHS kritiske regionen i hver retning., Minimal slettet regionen i disse 4 pasienter utvidet fra D4S126 til telomere, med den største sletting å være fra D4S394 til telomere. Som et resultat av sitt studium, Kant et al. (1997) anses det som sannsynlig at Pitt og Ulv-Hirschhorn syndromer følge av sletting i samme region av 4p16.

Wright et al. (1998) kom til en lignende konklusjon fra analysen av en pasient med WHS og 2 pasienter med PRDS. De har analysert pasienter på molekylært nivå, ved hjelp av en serie av cosmids over en 4,5-Mb-regionen 4p16.3., De fant at den molekylære feil assosiert med 2 syndromer viser betydelig overlapping. De konkluderte med at 2 forhold som følge av fravær av like, om ikke identisk, genetisk segmenter, og foreslo at den kliniske forskjellene som er observert mellom dem er sannsynligvis et resultat av genetisk variasjon i de resterende homolog. Battaglia og Carey (1998) hevdet også at Pitt-Rogers-Danks syndrom er i hovedsak de samme som Wolf-Hirschhorn syndrom, dvs., en 4p sletting syndrom. Wright et al., (1999) videre forsvarte den konklusjon at WHS og PRDS representerer klinisk variant av en enkelt lidelse. De konkluderte med at WHS og PRDS bør ikke lenger bli vurdert separat, men i stedet referert til som WHS (det opprinnelige navnet). Prognosen for pasienter vil være bestemt av omfanget og alvorlighetsgraden av symptomene er til stede i de enkelte tilfeller.

Battaglia et al. (1999) har vurdert 15 pasienter med 4p – syndrom (12 kvinner, 3 menn) i 3 sentre. Oppfølging som strekker seg over 16 år ble oppnådd i 4 av tilfellene., Tretten tilfeller ble oppdaget av cytogenetics (ordinær G-banding i 10; høy oppløsning banding i 3), mens de resterende 2 kreves fluorescens in situ hybridisering. Av de 15 pasienter, 5 (33,3 prosent) hadde hjertet lesjoner; 7 (47%) hadde orofacial clefts; 13 (87%) hadde et anfall lidelse som hadde en tendens til å forsvinne med alderen, og alle 15 hadde alvorlige/dyp utviklingshemming utviklingsforstyrrelser. En italiensk pasienten hadde sensorineuralt døvhet og 1 Utah pasienten hadde rett split-hånd feil., Av notat, 2 Utah pasientene var i stand til å gå med støtte (ved 4 og 12 år, henholdsvis), mens 3 italiensk pasienter og 1 Utah pasienten var i stand til å gå uten hjelp (på 4, 5, 5 år og 9 måneder, og 7 års alder, henholdsvis). To av 3 italienske pasienter oppnådde også sphincter-kontroll av dagen. Åtte pasienter som mottar seriell elektroencefalogram studier viste ganske karakteristiske avvik fra det normale, som regel å slå beslag. En langsom, men jevn fremgang i utviklingen ble observert i alle tilfeller under oppfølging periode.

Shannon et al., (2001) rapporterte en studie av 159 tilfeller av WHS. Av 146 tilfeller der det var mulig å samle status, 96 var i live, 37 hadde omkommet, og 13 ble oppdaget på prenatal diagnostiske tester. Forfatterne anslått et minimum fødsel forekomsten av 1 i 95,896. Den rå spedbarnsdødeligheten var 23 132 (17%), og i de 2 første årene av livet dødeligheten var 28 132 (21%). Tilfeller med store de novo slettinger (proksimale til og med p15.2) var mer tilbøyelige til å ha dødd enn de med mindre slettinger (odds ratio = 5.7; 95% konfidensintervall 1.7 å 19.9)., En sammenligning av overlevelse kurver for de novo slettinger og translocations ikke viser en statistisk signifikant forskjell. Shannon et al. (2001) konkluderte med at dødeligheten for WHS var lavere enn tidligere rapportert, og at det var en statistisk signifikant sammenheng mellom sletting størrelse og samlede risiko for død i de novo sletting tilfeller.

Ved telefon undersøkelse av 27 voksne med WHS varierer i alder fra 17 til 40 år og deres foreldre, Worthington et al. (2008) fant at de fleste pasientene hadde opphør av beslag i barndommen., Et anfall hadde ikke skjedd i 3 år i 18 (66%) pasienter, og gjennomsnittsalderen på de siste anfall i de som var anfall-gratis var 11.3 år. I tillegg, mange foreldre kommenterte at beslagene ble utløst av feber. Worthington et al. (2008) bemerket at disse funnene kan ha betydning i genetisk veiledning.

Verbrugge et al. (2009) rapporterte 2 urelaterte pasienter med genetisk bekreftet WHS forbundet med veksthemming, kraniofaciale misdannelser, hjerte feil, og andre avvik. MR viste tjoret ryggmarg i både pasienter., En litteraturgjennomgang av 22 rapporter av bildediagnostiske funn i WHS indikert at den vanligste funn ble corpus callosum misdannelser (71%), focal hvit materie signal forstyrrelser (46%), lateral og tredje ventrikkel utvidelse (42%), hvit materie volum reduksjon (42%), og periventricular cyster (29%). Periventricular cyster ble assosiert med det første året av livet, men så dukket opp for å fusjonere med frontal horn under sen barndom med utvidelse av frontal horn.

Prenatal Diagnose

Tachdjian et al., (1992) beskrevet prenatal diagnose av 5 tilfeller av WHS studert på grunn av alvorlig intrauterin veksthemming oppdaget på rutinemessig ultralyd. Ved obduksjon av fostre viste typisk kraniofaciale dysmorphia uten microcephalus. Store nyre-hypoplasia var det eneste konstante visceral anomali. Midtlinjen fusion mangler som ble funnet i alle, alt fra mindre avvik, for eksempel hodebunnen feil, hypertelorism, pulmonal isomerism, felles mesentery, hypospadias, og sakrale dimple, for å ganespalte, corpus callosum agenesis, ventrikulære septal feil, og diaphragmatic brokk., Forsinket bein alder var til stede i det hele tatt.

Den kritiske sonen for utvikling av WHS ligger distalt for Huntington sykdom knyttet G8 (D4S10) markør. Selv om Gusella et al. (1985) fant tilsynelatende sletting av D4S10 når de testet 7 urelaterte pasienter med WHS, McKeown et al. (1987) rapporterte en familie med 2 barn med WHS beholdt D4S10 locus på den slettede kromosom., WHS i 2 sibs var et resultat av ubalansert segregering av en gjensidig 4;12 translocation i mor.

Altherr et al. (1991) har beskrevet en molekylær sletting i 4p på grunn av en subtil, arvet translocation mellom kromosomer 4 og 19, som fører til Ulven-Hirschhorn syndrom fenotypen.

Gandelman et al. (1992) beskrevet en subtil sletting av 4p i en pasient med WHS. Ved hjelp av sonder fra 4p16.3, de viste en sletting av ca 2,5 Mb med stoppunkt ligger ca 80 kb distalt for D4S43.

I 7 tilfeller av WHS, Quarrell et al., (1991) fant at det var de novo sletting eller omorganisering av 4p; i hvert enkelt tilfelle unormalt hadde oppstått på farsiden kromosom. En fars alder effekten ble ikke observert, men.

Anvret et al. (1991) rapporterte molekylære studier i 2 pasienter med WHS som viste at den kritiske regionen var i 4p16.3. Slettingen ble av mors opprinnelse i en pasient og faderlig opphav i den andre.

Goodship et al., (1992) beskrevet en 2-år gammel jente som presenteres med forsinket utvikling og subtile dysmorphic har noe som tyder på Wolf-Hirschhorn syndrom: hypertelorism, fremtredende glabella, kort philtrum, og karpe-formet munn. Selv om høy oppløsning kromosom analyse var vanlig i barnet og i begge foreldre, molekylær analyse indikerte at barnet ikke hadde arvet en mors allel av sonder fra 4p16. Prenatal diagnose i det neste svangerskapet viste det igjen fosteret hadde ingen mors allelet for prober kartlegging for å 4p16., Fluorescens in situ hybridisering (FISH) i mor viste en submicroscopic translocation mellom kromosomer 4 og 10.

Estabrooks et al. (1992) rapporterte 2 familier med en satellited kromosom 4 kort arm. Satellitter og stilker normalt skje på den korte arm av acrocentric kromosomer. Selv om satellited nonacrocentric kromosomer, antagelig som følge gjennom translocation fra en acrocentric kromosom, hadde blitt rapportert, var dette den første rapporten av involvering av 4p., Av Southern blot analyse og FISK, sletting av materiale kartlegging ca 150 kb fra 4pter ble oppdaget. Særlig, fenotypen var det vanlig med ingen tegn til WHS. Estabrooks et al. (1992) spekulert i at homologi mellom subterminal gjenta sekvenser på 4p og sekvenser på acrocentric korte armer kan forklare opprinnelsen av omorganisering.

Thies et al. (1992) rapporterte 3 tydeligvis de novo sletting tilfeller av WHS. Molekylære studier indikert at slettet segmentet var av den faderlige opphav i 2 og medeigar i den andre.

Partington et al., (1997) rapporterte personer fra 3 familier der det var en translocation involverer 4p16.3. Ni personer hadde kliniske funksjoner av Pitt syndrom, og sletting av 4p16.3 ble vist av fluorescens in situ hybridisering analyse i alle de 8 pasientene slik studert. Elleve pasienter hadde en «ny» syndrom som består av gjengroing med tunge ansiktstrekk og mild til moderat mental retardasjon. En duplisering av 4p16.3 ble funnet i 4 fag studerte. Partington et al., (1997) foreslo at veksten misdannelser i disse 2 familier kan forklares ved en dosering effekten av FGFR3 genet (134934), med en enkelt dose som fører til vekstforstyrrelser og en trippel dose fysisk gjengroing.

Wright et al. (1997) presenterte en transkripsjon kart over WHS kritiske regionen (WHSCR1), en ca 165 kb-regionen (ca 2 Mb fra telomere, definert av D4S166 og D4S3327) som er gene tett.

Zollino et al. (2003) har foreslått en ny kritisk område for WHS, en 300 – 600 kb intervall på 4p16.3 mellom D4S3327 og D4S98-D4S168 (WHSCR2; på 1.,9 Mb fra telomere), sammenhengende distally med WHSCR1 definert av Wright et al. (1997).

Wieland et al. (2014) revurderes 2 levende menn fra familien rapportert av Wittwer et al. (1996) og Wieland et al. (2003), der 3 menn i slekt som første søskenbarn gjennom flyselskapet søstre ble antatt å ha en roman X-linked mental retardasjon syndrom. Array-basert molecular karyotyping åpenbart en kryptisk genom omorganisering i både pasienter som involverer sletting av om 8.4 Mb på 4p16.3p16.1 og duplisering av om 3.9 Mb på 17q25.3., FISK bekreftet array resultater og identifisert derivat-kromosomet der(4)t(4;17) i pasienter og balansert translocation i både kvinnelige bærere. Wieland et al. (2014) bemerket at de viktigste funksjonene av pasientene møtte beskrivelse av WHS, inkludert variable flere manifestasjoner som kan forklares i en del av størrelsen på sletting i 4p16.3. De konkluderte med at lidelsen i denne familien, tidligere kalt Wittwer syndrom, faller innenfor de fenotypiske og genotypic spekter av WHS.

Zollino et al., (2000) rapporterte funn i 16 WHS pasienter. I 11-pasienter, hemizygosity av 4p16.3 ble oppdaget av konvensjonelle prometaphase kromosom analyse; i 4 pasienter, det ble oppdaget av molekylære prober på tilsynelatende normale kromosomer. En pasient hadde normale kromosomer uten et synlig molekylær sletting i WHS kritiske regionen. I hver pasient med en sletting, sletting ble vist å være terminal av FISK. Den proksimale stoppunkt av omorganisering ble etablert av prometaphase kromosom analyse i tilfeller med en synlig sletting. Stoppunkt var innenfor 4p16.,1 band i 6 pasienter, tilsynelatende sammenfallende med den distale delen av dette bandet i 5 pasienter. Forfatterne har brukt et sett av overlappende cosmid kloner som spenner over 4p16.3-regionen for å etablere omfanget av hver av de 4 submicroscopic slettinger. Variasjoner ble funnet i både størrelse på slettinger og plasseringen av stoppunkter. Den presise definisjonen av cytogenetic feil tillatt en analyse av genotype/fenotypen korrelasjoner i WHS, som fører til forslag om et sett av minimal diagnostiske kriterier. Sletting av mindre enn 3.,5 Mb resulterte i en mild fenotypen, som misdannelser var fraværende. Fravær av et synlig molekylær sletting fortsatt var i samsvar med diagnostisering av WHS. Basert på disse observasjonene, en «minimal» WHS fenotypen var det fremgår, de kliniske manifestasjoner som er begrenset til de vanlige ansikts utseende, mild mental og veksthemming, og medfødt hypotoni.

t(4;8)(p16;p23) translocation, i enten balansert eller ubalansert form, har blitt rapportert flere ganger (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) mente at t(4;8)(p16;p23) translocation kan være uoppdaget i rutine cytogenetics, og antydet at det kan være den mest hyppige translocation etter t(11q;22q), som er den vanligste gjensidige translocation hos mennesker (Kurahashi et al. I 2000; se 609029). Giglio et al. (2002) viste at personer med der(4) hadde WHS, mens fag med der(8) viste en mildere spekter av dysmorphic funksjoner. To par av de mange olfactory reseptor (ELLER) – genet klynger er lokalisert nær hverandre, på begge 4p16 og 8p23. Giglio et al., (2001) viste at en inversjon polymorphism av ELLER region, på 8p23 spiller en avgjørende rolle i generering av kromosomavvik ubalanser gjennom uvanlig meiotic børser. Deres funn bedt om Giglio et al. (2002) for å undersøke om ELLER-relaterte inversjon polymorfismer ved 4p16 og 8p23 kan også være involvert i opprinnelse av t(4;8)(p16;p23) translocation. I 7 fag (5 av dem representert de novo tilfeller, og var av mors opprinnelse), inkludert personer med ubalansert og balansert translocations, Giglio et al., (2002) viste at de svake punktene falt innenfor 4p og 8p ELLER genet klynger. FISK eksperimenter med bakteriell kunstige kromosomet (BAC) prober oppdaget heterozygot submicroscopic inversjon av både 4p og 8p regioner i alle 5 mødre av de novo fag. Heterozygot inversjoner på 4p16 og 8p23 ble oppdaget i 12.5% og 26% av kontroll fag, henholdsvis, mens 2,5% av dem ble scoret dobbelt så heterozygot.

for Å angi særegne WHS fenotypen, og for å kartlegge de spesifikke kliniske manifestasjoner, Zollino et al. (2003) studerte en total av 8 pasienter bærer en 4p16.,3 microdeletion. Omfanget av hver sletting ble etablert av FISK, med en cosmid contig som spenner over hele genom regionen fra MSX1 (142983) i den distale halvparten av 4p16.1 til subtelomeric locus D4S3359. Slettinger ble 1.9-3.5 Mb, og alle var terminal. Alle pasienter presentert med en mild fenotypen, der store misdannelser var som regel fraværende. Hodeomkrets var normal høyde i 2 pasienter med de minste slettinger (1,9 og 2.2 Mb). Den theretofore akseptert WHS kritisk region, 165-kb intervall på 4p16.3 definert av loci D4S166 og D4S3327 (Wright et al.,, 1997) var fullt bevart i pasienten med 1,9 Mb sletting, på tross av en typisk WHS fenotypen. Sletting i denne pasienten strakk kromosom regionen fra D4S3327 til telomere. Klinisk, den karakteristiske WHS fenotypen ble definert av tilstedeværelsen av typiske ansikts utseende, mental retardasjon, vekst forsinkelse, medfødte hypotoni, og beslag. Disse tegnene representerer en minimal diagnostiske kriterier for WHS. Denne grunnleggende fenotypen ble funnet av Zollino et al. (2003) til kart distalt for den kritiske regionen akseptert på den tiden. Zollino et al., (2003) har foreslått en ny kritisk område for WHS, som de utpekte WHSCR2, som en 300 – 600 kb intervall på 4p16.3 mellom D4S3327 og D4S98-D4S168, sammenhengende distally med WHSCR definert av Wright et al. (1997). Blant kandidat gener som allerede er beskrevet for WHS, forfatterne vurdert LETM1 (604407) sannsynlig å være pathogenetically involvert i beslag. På grunnlag av genotype-fenotype korrelasjonsanalyse, anbefalte de å dele WHS fenotypen i 2 forskjellige kliniske avdelinger, en «klassisk» og en «mild» form.

Nieminen et al., (2003) undersøkte tannsett og tilstedeværelsen av MSX1 (HOX7) – genet (142983) i 8 finske pasienter med misdannelser i 4p, inkludert 7 med WHS. Fem av WHS pasienter presentert med agenesis av flere tenner, noe som tyder på at oligodontia kan være en felles, selv om de tidligere ikke godt dokumentert, funksjonen av WHS. Av FISK analyse, 5 pasienter med oligodontia manglet 1 kopi av MSX1, mens de andre 3 hadde begge kopiene. En av pasienter i den sistnevnte gruppen var den eneste som hadde åpen gane. Nieminen et al., (2003) konkluderte med at haploinsufficiency for MSX1 fungerer som en mekanisme som fører til selektiv tann agenesis men i seg selv er ikke tilstrekkelig til å forårsake oral clefts.

Van Buggenhout et al. (2004) rapporterte 6 pasienter med små sletting av kromosom 4p som dekker eller flankerer WHS kritisk region, 5 av dem presentert med mild fenotypiske egenskaper for WHS. To pasienter med små interstitial slettinger tillatt videreutvikling av den fenotypiske kart over området. Disse analysene fant frem hemizygosity av WHSC1 (602952) – genet som forårsaker den typiske WHS ansikts utseende., Resultatene indikerte at andre viktige funksjoner (microcephalus, ganespalte, og mental retardasjon) trolig resultat fra haploinsufficiency av mer enn 1 gene i regionen, og er dermed oppfylt sammenhengende genet syndrom phenotypes. Stoppunkter i 3 terminal slettinger som er identifisert i denne studien falt sammen med hullene i den menneskelige genom utkast rekkefølge. Van Buggenhout et al., (2004) viste at 1 av disse gapene inneholder en olfactory reseptor genet klynge, noe som tyder på at lave kopi gjentar ikke bare formidle ektopisk meiotic recombinations men er også mottakelighet nettsteder for terminal slettinger.

Rodriguez et al. (2005) rapporterte en 4 år gammel jente med en subtelomeric sletting av 4p16.3 som hadde et typisk WHS ansikts utseende, vekst og psykomotorisk forsinkelse, og 2 febrile episoder av anfall. FISK viste at 1.,9-Mb sletting i denne pasienten var fra markør D4S3327 til telomere, og dermed støtte mer distale WHS kritiske regionen (WHSCR2) foreslått av Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) brukte høy oppløsning utvalg komparativ genomisk hybridisering å analysere DNA fra 21 WHS pasienter med ren 4p slettinger, inkludert 8 med en cytogenetically synlig sletting og 13 med en submicroscopic sletting. Åtte pasienter hadde tidligere blitt rapportert. Seks hadde klassisk terminal 4p slettinger som varierer i størrelse fra 1,9 til 30 Mb, men 1 pasient med milde kliniske har hatt en 1.,4-Mb sletting, den minste som noensinne er rapportert. Interstitial slettinger ble identifisert i 4 pasienter. Ved sammenligning av phenotypes og slettinger, Maas et al. (2008) har plassert gener som forårsaker microcephalus og veksthemming mellom 0,3 og 1.4 Mb i 4pter regionen.

Kerzendorfer et al. (2012) har studert 3 WHS pasienten celle linjer med forskjellige sletting av kromosom 4p16., Cellen linjer viste variabel sletting av SLBP (602422) og/eller NELFA (606026) gener, avhengig av størrelsen på sletting, noe som gjenspeiles av protein uttrykk studier. Begge disse genene som er involvert i histone biogenese. Alle pasient-celle linjer viste forsinket progresjon fra S-fase til M-fasen av celle syklus samt reduserte nivåer av chromatin-forbundet histones etter DNA-replikasjon i forhold til villtype-celler, i samsvar med underexpression av SLBP og NELFA gener. Dette var assosiert med økt uttrykk av ikke-chromatin-forbundet histone anstandsdame H3 (se f.eks.,, HIST1H3A, 602810). Pasienten celler viste også defekt DNA replikasjon og forbedret følsomhet for camptothecin, som induserer dobbel-strand DNA-bryter. Resultatene ga en mekanisme for endret celle-syklus progresjon og nedsatt DNA replikasjon som kan bidra til at den kliniske funksjoner av WHS, for eksempel veksthemming og microcephalus.

I mus, homologs av gener som er involvert i WHS kartet for å kromosom 5 i en region av bevart synteny med menneskelig 4p16.3. Naf et al., (2001) generert og preget 5 musen linjer lager stråling-indusert slettinger som spenner over WHSCR syntenic regionen. Lik WHS pasienter, disse dyrene var vekst-tilbakestående, utsatt for beslag, og viste midtlinjen (ganen nedleggelse, hale knekk), kraniofaciale, og okulære avvik (colobomas, hornhinnen opasiteter). Andre phenotypes inkludert lillehjernen hypoplasia og en forkortet cerebral cortex. Uttrykk for WHS-lignende egenskaper var variabel, og påvirket av belastning bakgrunn og sletting størrelse.

Nimura et al., (2009) viste at H3K36me3-spesifikke histone metyltransferase Whsc1 (602952) funksjoner i transcriptional regulering sammen med utviklingsmessige transkripsjonfaktorer som mangler overlapper med menneskelig sykdom WHS. Nimura et al. (2009) fant at musen Whsc1, 1 av 5 mulige Set2 homologs, styrt H3K36me3 langs euchromatin ved å assosiere med celle-type-spesifikke transkripsjonfaktorer Sall1 (602218), Sall4 (607343), og Nanog (607937) i embryonale stamceller, og Nkx2-5 (600584) i embryonale hjerter, som regulerer uttrykk av sine mål gener., Whsc1-mangelfull mus viste veksthemming og ulike WHS-som midtlinjen feil, inkludert medfødt hjerte-anomalier. Effekten av Whsc1 haploinsufficiency ble økt i Nkx2-5 heterozygot mutant hjerter, som indikerer deres funksjonelle link. Nimura et al. (2009) foreslått at WHSC1 funksjoner sammen med utviklingsmessige transkripsjon faktorer for å forhindre upassende transkripsjon som kan føre til ulike pathophysiologies.

McQuibban et al., (2010) identifisert Drosophila genet CG4589 som ortholog av LETM1 (604407), som de betraktet som en kandidat genet for beslag sett i WHS. Forfatterne analyserte effekten av downregulating den CG4589 genet, som de omdøpt DmLETM1, på mitokondrienes funksjon i vivo og in vitro. Betinget inaktivering av DmLETM1 funksjon i bestemte vev resulterte i roughening av den voksne øye, mitokondrie hevelse, og utviklingsmessige dødeligheten i tredje stadium larver, muligens et resultat av frigitt mitophagy., Neuronal-spesifikke downregulation av DmLETM1 resultert i nedskrivning av locomotor atferd i fly og redusert synaptic nevrotransmitter utgivelsen. DmLETM1 supplert vekst og mitokondrie K+/H+ exchange (KHE) aktivitet i gjær mangelfull for LETM1. Forfatterne foreslo at DmLETM1 fungerer som en mitokondrie osmoregulator gjennom sin mitokondrie K+/H+ exchange-aktivitet, og kan forklare en del av pathophysiologic WHS fenotypen.,

De Dør-Smulders og Engelen (1996) har beskrevet en 50 år gammel kvinne med kyphoscoliosis og typiske kliniske manifestasjoner av Pitt syndrom som ble funnet å ha duplisering av segmentet 11q22-q23. Andre familiemedlemmer var ikke karyotyped.