Anti-mitokondrie autoantistoffer (AMA) er en signatur autoantistoffer av primær biliær kolangitt (PBC), formelt kjent som primær biliær cirrhose (1), og er påvist i sera av 95% av pasienter med PBC, mens knapt funnet hos pasienter med andre lidelser, inkludert autoimmune sykdommer (2,3). Basert på denne høy spesifisitet og sensitivitet av AMA for diagnostisering av PBC, klinisk praksis, retningslinjer fra USA, Europa og Japan er helt enig med diagnose kriterier for PBC (4-6)., Nemlig diagnostisering av PBC kan gjøres hvis en pasient oppfyller minst to av tre elementer; kronisk heving av kolestatisk enzymer, tilstedeværelse av AMA, og histologiske funn forenlig med PBC. Selv hos pasienter som AMA er ikke funnet i sera med rutine metode for eksempel indirekte immunfluorescens ved hjelp av rotte på lever, nyrer og mage vevsprøver, AMA kan oppdages med andre metoder med høy følsomhet, for eksempel ELISA eller immunoblotting ved hjelp av rekombinant mitokondrie proteiner som antigener (7,8)., Dermed, påvisning av AMA er en robust kjennetegnet av PBC, og derfor er det ikke overraskende at forskere er fristet til å tenke på at AMA er ikke en enkel biomarkør av PBC men er nært knyttet til etiologi av sykdommen.
AMA er rettet mot mitokondrie proteiner kjent som 2-oxoacid dehydrogenase-komplekset familie, som ligger i den indre membranen, hovedsakelig bestående av pyruvate dehydrogenase-komplekset-E2 (PDC-E2), forgrenede 2-oxo syre dehydrogenase-komplekset-E2 (BCOADC-E2), og oxoglutarate dehydrogenase-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Produksjon av AMA tydelig indikerer toleranse sammenbrudd mot disse autoantigens på både B-celle-og T-celle-nivå. PDC-E2 spesifikke CD4+ T-celler er akkumulert i leveren av pasienter med PBC (11). Videre, mitokondrie antigen-spesifikke T celler er funnet i AMA-negative PBC pasienter, noe som tyder på at fordelingen av toleranse mot mitokondrie autoantigens er til stede uavhengig av AMA status (12)., På den annen side, mitokondrie autoantigens ubiquitously finnes over hele kroppen og er skjult i cellemembranene, mens det er vel anerkjent at små og mellomstore biliary epitelceller (BECs) er utelukkende skadet av autoimmune reaksjoner i PBC. Hvorfor er B-og T-celler spesielt rettet mot å mitokondrie-antigener ansvarlig for galle duct skade, ikke fremmane andre vev erstatningskrav?
I 2009, Lleo et al. gitt en nøkkel til å løse dette mysteriet angående vev spesifisitet (13)., De fant immunologically aktiv PDC-E2 ble funnet å lokalisere uendret i apoptotic blebs av menneskelig intrahepatisk BECs, men ikke innenfor blebs av ulike andre epithelial celle linjer. Dermed AMA er tilgjengelig for mitokondrie autoantigens innen apoptotic blebs, uten penetrasjon inn i cellen. Senere, har de også vist at kontakt med AMA med PDC-E2 innen apoptotic blebs (apotopes) resulterte i en markant intens inflammatoriske cytokiner produksjon med hjelp fra makrofager (14)., Disse avanserte eksperimenter tydelig gitt en anelse for å avdekke manglende kobling mellom tilstedeværelse av AMA og etiologi av PBC.
Så, neste spørsmålet vil være som følger: gjøre alle personer som er AMA seropositive senere utvikle PBC? Det er kjent at AMA er tidvis kan påvises hos friske individer (15,16), eller pasienter med andre autoimmune eller ikke-autoimmune sykdommer (17,18). Hvis tilstedeværelse av AMA ville være nødvendig og tilstrekkelig for å fremmane PBC, disse friske individer eller pasienter med andre sykdommer uunngåelig utvikle PBC i det lange løp., Resultater fra oppfølgingsstudie for disse personene, og pasienter har vært motstridende, muligens på grunn av utformingen av studier, men heller gamle studien, retrospektiv natur, liten befolkning, og utført i et begrenset område.
I en fersk utgave av Hepatology, Dahlqvist et al. publisert et stor-skala, prospektiv studie for å belyse langsgående utfall av AMA-positive personer uten etablert diagnose av PBC (19)., I dette arbeidet forfatterne gjennomført en landsdekkende nettverk av 63 immunologi laboratorier i hele Frankrike, og identifisert 1,318 positive AMA tester i 1,318 pasienter i løpet av 1 år. De spurte om forskrivende leger til å sende kliniske data fra disse pasientene og endelig fått 720 pasienter med en brukbar medisinsk datasett. Blant 720 pasienter, 216 (30%) ble pasienter som allerede er diagnostisert med PBC, 275 (38%) ble nylig diagnostisert som PBC, og 229 (32%) ble pasienter uten etablert diagnose av PBC., Deres viktigste oppmerksomhet ble betalt på disse 229 pasienter, AMA-positive, men uten PBC, og de videre innhentet oppfølging data fra 92 (40%) blant 229 pasienter . Veldig interessant, utvikling av PBC ble rapportert i bare 9 (10%) ut av 92 pasienter, og de 5-årige insidens på å utvikle PBC var 16%. Likevel, mens ingen pasienten døde av PBC, den 5-årige samlet overlevelse var 75%, betydelig verre i forhold til 90% i en alder/kjønn matchet fransk kontroll (P<0.05).
selvfølgelig, det er flere kritikk i forbindelse med denne studien., Første, blant 229 AMA-positive pasienter uten diagnose av PBC, lever biopsi ble gjort i kun 28 pasienter (19%). Som nevnt, diagnostisering av PBC krever minst to av tre elementer; kronisk heving av kolestatisk enzymer, AMA positivitet, og histologiske funn. Hvis AMA er synlig i en gitt pasient, men serum kolestatisk leverenzymer er innenfor normal grense, histologiske funn av leveren er uunngåelig nødvendig for å diagnostisere eller utelukke PBC., Blant 221 pasienter som ble AMA seropositive men mangler en mulighet til å ha en histologisk diagnose, pasienter med PBC kan være til stede. For det andre, denne studien er en prospektiv, men følge-opp-pris (40%) var svært lav. En rekke skjevheter som kan gå blandet—noen pasienter kan konsulteres for å universitets-sentre, etter etableringen av PBC diagnose, eller kan dø på grunn av komplikasjoner avledet fra PBC. Tredje, som forfatterne korrekt oppgitt, utholdenhet av AMA i tiden ble ikke evaluert., I klinisk praksis, deteksjon med høye titere etterfulgt av forsvinningen av AMA er tidvis observert hos noen pasienter, særlig i løpet av det kliniske kurset av smittsomme sykdommer. Det er ganske rimelig å anta at noen pasienter som var AMA seropositive på oppføringen ble seronegative under oppfølging. PBC er en kronisk og lumsk sykdom med en lang progresjon tid, og derfor observasjonelle periode i denne studien (4 år i gjennomsnitt), vil kanskje ikke være tilstrekkelig., Den høyere dødeligheten av disse bestandene, noe som tyder på en sammenheng mellom tilstedeværelse av AMA og ikke-nedsatt sykdommer som fører til dødelighet, er et annet mysterium.
Likevel, dette i stor skala, prospektiv studie gir oss et viktig informasjon i form av etiologien av PBC. Relativt lav sats for å utvikle PBC, 16% på 5 år, noe som klart indikerer at tilstedeværelse av AMA er definitivt nødvendig, men ikke tilstrekkelig, for å utvikle PBC. Det er sant at AMA spiller en avgjørende rolle i etiologien av PBC, men det synes å være en missing link mellom AMA og PBC., Prospektiv, multisenter, store kliniske studier, melde kontinuerlig AMA seropositive pasienter som mangler PBC bevist av leveren biopsi, er nødvendig for å avklare denne linken. Dette er også viktig for å løse spørsmålet om tilstedeværelse av AMA er virkelig forbundet med ikke-nedsatt dødelighet, reist fra studiet av Dahlqvist et al. i Hepatology.