PMC (Norsk)

Aspirin»s Platehemmende Effekt

Lenge før klinikere utført kliniske studier som testet Dr. Craven»s observasjoner, kliniker-etterforskere og grunnleggende forskere å stille spørsmål om de grunnleggende mekanismer for aktivering av blodplater og om blødning sykdommer forbundet med platetall feil. Etter 1950 var det etablert at høye doser av aspirin langvarig prothrombin time22–24—et faktum som også bemerket av Craven.,20 Men selv doser for lav til å påvirke protrombintid dukket opp tilstrekkelig til å forebygge koronar trombose, og dette forvirret Craven. Fordi aspirin var forbundet med blødning og uvanlig høye doser forlenget protrombintid, mange leger i 1940-årene ble forskrivning av aspirin sammen med vitamin K (selv i en kombinert p-piller form), under falsk antagelse at ekstra vitamin K kan liksom kompensere for økt blødning. Selv Craven gjort dette feil antagelse.,19 Nyere studier av grunnleggende forskere og kliniker-etterforskerne ville ta seg til disse og andre fundamentale spørsmål.

Åreforkalkning og hjerteinfarkt er et resultat av både inflammatorisk og trombotiske prosesser. I siste halvdel av det 20. århundre, menneskeheten sterkt avansert sin forståelse av disse prosessene. Hemostase og betennelse gang var tenkt å være tydelig, men vi vet nå at disse 2 prosesser er ofte knyttet sammen. I løpet av betennelse eller skade, leukocytter rull sammen og fest til aktivert endotelceller at linjen blodåre veggen., Leukocyte rullende er formidlet først og fremst ved selectins og deres ligander,mens 25 fast vedheft er mediert av integrins og deres ligander.26 Fast tilhenger leukocytter senere transmigrate over endothelium. I kontrast med leukocytter, tilhenger blodplater forblir i blodet karets lumen og fortsette å samle inn mot midten av lumen. Når blodårene veggen er skadet alvorlig nok til å denude den endothelium, blodplater feste til subendothelial von Willebrand faktor og kollagen, og flyter blodplater forbindelse til det som allerede er tilhenger, aktiverte blodplater.,27

En rekke stimuli, inkludert trombin, adenosin diphosphate (ADP), og kollagen, er kjent for å føre til aktivering av blodplater, sprer seg, og aggregering. Adenosin diphosphate er lagret i den tette granulat av blodplater og er utgitt på celle-aktivering, men det fører bare beskjedne reversible aggregering. Likevel, ADP spiller en viktig rolle i å initiere signaler som fører til platederivert form endringer og syntese av thromboxane A2, som er en potent aktivator av blodplater., Når en blodplater er aktivert og dens tette granulater utgivelsen deres innhold, ADP binder seg til reseptorer på de samme og tilstøtende blodplater, som gjør thromboxane A2 til sin reseptor. Adenosin diphosphate forsterker platederivert»s svar til andre agonister. Dette vedheft cascade fører til dannelse av store platederivert gruppene som er både procoagulant og proinflammatory. Den resulterende tromben kan enkelt okkludere lumen av et allerede redusert aterosklerotisk coronary arterien, og dermed forårsaker en myocardial infarction.,28,29

Mange forskere har bidratt til vår nåværende forståelse av aspirin og blodplater funksjon, og det er ikke praktisk å fortelle deres historier. I stedet, dette papiret fokuserer på noen av de etterforskerne som funn hjalp blåse nytt liv i klinisk interesse i bruken av aspirin for å forebygge kardiovaskulære hendelser. I slutten av 1960-tallet, Dr. Harvey J. Weiss30,31 bedt om det neste viktige spørsmålet: «Har aspirin påvirke blodplater?»Weiss hadde vært å studere pasienter som hadde blodplate faktor 3 mangel, en lidelse som blodplater utstilling defekt utgivelsen av ADP.,8 Samtidig, Dr. Armand Quick29 var å undersøke effekten av acetylsalisylsyre på blødning tid på å finne det svært lave doser av aspirin langvarig blødning tid, selv om lave doser hadde ingen effekt på protrombintid. Rask fant også at aspirin hadde en uforholdsmessig stor effekt på blødning ganger av pasienter med von Willebrand sykdom, og han hypotese om at lave doser av aspirin kan forlenge blødning tid i normal pasienter ved å opprette en defekt lik det som er funnet i genet for von Willebrand disease.,29 Weiss en teori om at aspirin-forbundet forlengelse av blødninger kan skyldes defekt aggregering på grunn av nedsatt ADP-utgivelsen. Hans funn, publisert i flere aviser,30-32 viste at aspirin svekker både ADP-utslipp og videregående ADP-avhengige aggregering (Fig. 3). Bemerkelsesverdig, Weiss fant også at natrium salicylate hadde ingen slik effekt på ADP-slipp eller aggregering, som foreslo at aspirin»s platehemmende aktivitet var avhengig av acetyl endring som skiller «aspirin» fra salisylsyre., Andre grupper bekreftet denne forskjellen mellom salisylsyre og aspirin.29,33 Weiss rapportert at aspirin»s effekt på blodplater var raske og irreversible, hemmer aggregering for varigheten av en platederivert»s liv. Sammen med funn fra flere andre grupper, Dr. Weiss»s discovery var et avgjørende skritt i å forstå mekanismen som lave doser av aspirin kan forhindre coronary og cerebral trombose. For eksempel, James Sennep, Marian Packham, og Geoffrey Evans og deres colleagues34–36 også vist at aspirin kan hemmer aggregering av blodplater., Selv om dette arbeidet viste at aspirin hadde platehemmende effekten, er det ikke avsløre den spesifikke molekylære mekanismen som aspirin hatt de virkninger. Forskjeller i effekter av salisylsyre og aspirin (acetylsalisylsyre) foreslo at acetyl-gruppen var en eller annen måte er involvert. Ett laboratorium rapportert at en radiolabeled acetyl gruppe fra acetylsalisylsyre var selektivt funnet i blodplater etter aspirin behandling, mens en radiolabeled carboxyl gruppen ble ikke innlemmet i blodplater.37

– >

Mens Harvey Weiss var å undersøke effekten av acetylsalisylsyre på aggregering, andre var å gjennomføre eksperimenter for å studere i vivo funksjonene av prostaglandiner og effekten av acetylsalisylsyre på sine utslipp. Weiss hadde allerede løst en stor brikke i puslespillet, har vist at aspirin hemmet aggregering. På nesten samme tid, prostaglandin forskere Priscilla Piper og Sir John Vane ble spurt om aspirin kan påvirke biosyntese av prostaglandiner., I begynnelsen av 1960-tallet, Control utviklet en metode for analyseres produksjon av ulike stoffer ved hjelp av isolert organ perfusjon, som han kalte cascade superfusion bioassay.38 I denne analysen, blod eller kunstige salt løsning var perfused over isolert analysen vev, og ulike test stoffer ble også innført. Control gjort flere innovasjoner til forrige bioassay teknikker, som for eksempel superfusing et organ med blod fra et dyr»s vene eller arterie og deretter gå tilbake blodet til en stor vene. I 1982, Control vant nobelprisen i Fysiologi eller Medisin for hans bidrag til dette feltet., Disse nyvinningene skulle vise seg avgjørende for å forstå effektene av aspirin på molekylært nivå. Control kommentert at «element av instantaneity er et viktig aspekt av cascade superfusion bioassay i at den oppdager at den biologiske aktiviteten av kjemisk ustabile stoffer som aktivitet ellers ville ha gått tapt i utvinning prosessen.»39 ved Hjelp av denne tilnærmingen, Vane og Piper studert stoffer utgitt i løpet av anafylaksi.40 De oppdaget frigjøring av prostaglandiner og et molekyl kalt «kanin aorta eøs-stoff» (RCS, senere omdøpt thromboxane A2)., RCS ble funnet å være svært ustabil, og dette er et faktum som var avgjørende for deres senere funn: en forsinkelse på enda et par minutter var tilstrekkelig til å hindre at effekten av RCS på analysen vev. I analysene ved hjelp av marsvin lunge, fant de at aspirin blokkert utgivelsen av RCS og også prostaglandiner. Control beskrevet sine erfaringer:

Mens jeg var å skrive en anmeldelse papir over helgen, inkludert resultatene av noen av disse eksperimentene, en tanke slo meg at det kanskje burde ha vært åpenbart tidligere., I alle disse forsøkene (og i de mange andre arbeidere), «slipp» av prostaglandiner må faktisk mengde frisk syntese av prostaglandiner. Det er, prostaglandin produksjon i disse eksperimentene, men svært lav, var likevel langt høyere enn vev» første innhold av hormoner. Tydeligvis, da de ulike stimuli, mekaniske og kjemiske, som slippes prostaglandiner, var faktisk «slå på» syntese av disse forbindelsene. En logisk konsekvens var at aspirin kan godt være blokkere syntese av prostaglandiner.,39

Control testet hypotesen ved å innføre aspirin i et eksperiment som brukes supernatanten av en celle homogenate kjent for å generere prostaglandiner. Hypotesen viste seg å være riktig, for aspirin hemmet generering av RCS og prostaglandiner i en dose-avhengig måte.41,42 Smith og Willis43 testet den samme hypotesen hos pasienter som hadde tatt 600 mg aspirin, etter som blodplater ble isolert og stimulert med trombin. De fant at prostaglandinsyntesen var spesielt hemmet av aspirin,43 som var konsistent med Control»s rapport., Enzymet som acetylsalisylsyre hemmer—senere avslørt for å være cyklooksygenase-1 (COX-1) (Fig. 4) —spiller en viktig rolle i syntese av prostaglandiner og thromboxane A2. Kollektivt, arbeidet med disse forskerne avdekket at aspirin»s virkninger på aggregering resultat fra hemming av COX-1 (og dermed redusere thromboxane-A2 syntese) og hemming av responsen til thromboxane (som er avhengig av ADP for forsterkning). Roth og associates44 viste at aspirin irreversibelt hemmer COX-1 av acetylating en serin rester, og dermed hindre binding av arakidonsyre., I antall blodplater, irreversibel hemming av COX-1 er av spesiell konsekvens, siden syntese av nye enzymet er minimal i disse anuclear celler. Denne karakteristikken av blodplater fører til en mer dyptgripende og langvarig hemming av blodplater funksjon, sammenlignet med acetylsalisylsyre»s effekter på celler som inneholder kjerner. Bidrag fra disse og andre forskere trolig forsterket interesse i bruken av aspirin for å forebygge kardiovaskulære hendelser, noe som førte til 1. kliniske studier som direkte testet Craven»s krav.

– >