PMC (Norsk)

Blodplater er små (2-3 µm i diameter) anucleated, spesialiserte celler som er best kjent for sin rolle i hemostase og trombose. De deltar i et variert utvalg av pathophysiological prosesser, inkludert angiogenese, tumor vekst og metastasering, medfødte og adaptive immunsystemet, og kroniske betennelser–assosierte sykdommer som atherosclerosis1. Blodplater spille en viktig rolle i alle stadier av aterosklerotisk motorisk utvikling: initiering, progresjon og stability2., Spesielt er disse cellene har en avgjørende rolle i atherothrombosis og påfølgende akutte kardiovaskulære hendelser utløst av plakk ruptur eller erosjon. Kontroll av blodplater reaktivitet er ansett som en viktig målsetting i forebygging av akutte kardiovaskulære hendelser, og er i dag oppnådd via hemming av blodplater aktivering, aggregering eller both2,3.,

Blodplater er produsert gjennom en unik og meget uvanlig prosess som svært stor (opp til 50-60 µm i diameter) polyploid forløper celle, kalt megakaryocyte, kaster (eller, i henhold til en alternativ hypotese, disintegrates inn) blodplater. Denne prosessen skjer for det meste i benmargen, der megakaryocytes utvide lange cytoplasma prosesser i vaskulær sinusoids4. Normalt, megakaryocytes konto for en svært lav prosentandel av benmarg celler. Den økte etterspørselen etter blodplater stimulerer megakaryocyte produksjon i benmargen, noe som fører til økt platederivert generasjon., Mutasjoner som fører til dysregulation av megakaryocyte produksjon kan føre til enten overproduksjon av blodplater, som i essensiell trombocytose, eller alvorlig trombocytopeni i forhold, for eksempel medfødte amegakaryocytic thrombocytopenia5. Begge forhold kan være livstruende: trombocytopeni kan føre til dødsfall på grunn av en økt risiko for blødning, og thrombocythemia kan føre til død gjennom en økt risiko for hjerteinfarkt og occlusive slag. På grunn av sin translasjonsforskning potensial, regulering av megakaryocyte produksjon er et svært aktivt område av forskning., Megakaryocyte produksjonen er regulert av flere vekstfaktorer, som thrombopoietin signalering gjennom sin reseptor c-MPL er den mest kjente og sannsynligvis de viktigste.

Mens thrombocythemia er en mindre kjent risikofaktor for trombose, forstyrret lipoprotein og kolesterol stoffskiftet er en viktig risikofaktor for atherosclerosis-forbundet trombose. Kolesterol er en viktig del av cellemembranen, og dens konsentrasjon det har en dyp effekt på membranen montering av signalering protein komplekser og, følgelig, på celle funksjon., Følgelig, mammalske celler har utviklet seg komplekse feedback-mekanismer for å sikre en tilstrekkelig tilførsel av kolesterol, men hindre overdreven akkumulering. I dyslipidemi og/eller kroniske betennelser, disse homeostatic mekanismer mislykkes i celler som makrofager i aterosklerotiske lesjoner. Dette kan føre til en opphopning av makrofager i blodåreveggen og aterosklerotisk lesjon progresjon, senere eventuell ruptur eller erosjon—og dermed utløser atherothrombosis., Det er interessant, det har også blitt vist at dyslipidemi øker risikoen for dødelig trombotiske hendelser ved å øke platederivert reaktivitet via flere mechanisms2.

I denne utgaven av Nature Medicine, Murphy et al.6 nå koble to tilsynelatende atskilte forskningsområder, blodplate produksjon og kolesterol stoffskiftet, og avslører en ukjent mekanisme som megakaryopoiesis er regulert., De viser at forstyrret kolesterol stoffskiftet i megakaryocyte forløper celler kan føre til den økte spredning, utvidelse av megakaryocyte basseng og thrombocythemia i forhold når konsentrasjonen av low-density lipoprotein (LDL, en bærer av dårlig kolesterol) i sirkulasjon er betydelig økt. Dette resulterer i en økt risiko for trombose og akselerert utvikling av aterosklerose i en mus modell av sykdommen.

Den nye funn av Murphy et al.,6 er basert på studier fra de siste to tiårene som har ført til en klarere forståelse av mekanismene for reverse cholesterol transport og mobil kolesterol efflux, og dermed av kolesterol overbelastning i cellene, spesielt i macrophages7. Spesielt disse studiene innblandet flere medlemmer av en familie av svært bevart mobil er en av verdens proteiner, ATP-bindende kassett (ABC) transportører, i mobilnettet kalles lipid-handel processes8,9., For eksempel, to proteiner av denne familien, ABCA1 og ABCG1, er ansvarlig for store deler av macrophage kolesterol efflux å enten protein akseptorer som apoA-jeg og apoE eller high-density lipoprotein (HDL, en bærer av «gode» kolesterol). Det avgjørende rolle ABC-transportører i celle funksjon og fysiologi er tydelig fra patologi assosiert med mutasjoner i genene som koder medlemmer av denne familien.,

et Annet medlem av familien, ABCG4, kan fremme efflux av mobilnettet kolesterol og HDL, men inntil nylig hadde ingen overbevisende måte vist at den biologiske rolle for ABCG4. Murphy et al.6 nå gi ny innsikt i funksjon av ABCG4, og disse funnene stammer fra en annen nylig interessant funn. For et halvt århundre, det var kjent at det er en sterk klinisk sammenheng mellom høy blod leukocyte teller og et negativt resultat av hjerte-og events10., Selv om denne forbindelse kan teoretisk forklares med leukocytosis å være en markør for inflammasjon, studier i dyr tyder på at leukocytosis kan være forårsaket av dyslipidemi og deretter direkte bidrar til åreforkalkning og blodpropp. For flere år siden, Alan Høy og hans kolleger begynte å avdekke sammenhengen mellom hyperkolesterolemi, mobil kolesterol efflux og leukocytosis., I en serie med elegante studier, har de vist at mangelfull kolesterol efflux skyldes fravær av uttrykk av ABCA1 og ABCG1 fører til uttalt leukocytosis på grunn av en dramatisk utvidelse av stammen og stamfar celle befolkningen i bein marrow11,12. Disse studiene førte til den konklusjon at den tradisjonelle roller av HDL og ABC-transportører i kolesterol efflux er mechanistically knyttet til kjente anti-inflammatorisk og immunsuppressiv funksjoner av HDL.

Murphy et al.,6 viser nå at en feil i kolesterol efflux forårsaket av ABCG4 mangel i beinmargen som fører til trombocytose, en prothrombotic fenotypen og akselerert aterosklerose i aterosklerose utsatt hyperlipidemic LDL-reseptor–mangelfull mus. Overraskende, ABCG4 var fraværende i antall blodplater og i aterosklerotiske lesjoner. I stedet fant forfatterne at ABCG4 var høyt uttrykt i beinmargen megakaryocyte forfedre., I fravær av ABCG4, disse cellene viste defekt kolesterol efflux HDL, økt celleoverflaten uttrykk for thrombopoietin reseptor (c-MPL), økt spredning og megakarypoiesis (Fig. 1). Mechanistically, forfatterne viste at disse effektene kan forklares med redusert aktivitet av kolesterol – sensitive Src familie kinase Lyn og avbrytelse av et negativt-tilbakemelding loop undertrykke uttrykk for c-MPL i fravær av ABCG4. Av klinisk interesse, Murphy et al.,6 viste at HDL infusjoner redusert platetall teller i LDL-reseptor–mangelfull mus og mus modell av myeloproliferativ neoplasm i en ABCG4 avhengige av mote, sterkt tyder på at HDL infusjoner kan tilby en ny tilnærming til å kontrollere trombocytose og forebygge trombotiske hendelser assosiert med økt platederivert produksjon.

Denne studien kan også foreslå en ny tilnærming til å behandle blodplate-relaterte kardiovaskulære hendelser., Gjeldende strategier er for det meste basert på direkte hemming av blodplater funksjon og inkluderer platederivert cyklooksygenase-1-hemmer, blodplate ADP-reseptor antagonister og antagonister av blodplater fibrinogen reseptor integrin aIIbß3. Det er imidlertid fortsatt et behov for alternative tilnærminger som er mer basert på induksjon av endringer i platetallet produksjon og fysiologi, som er viktige hendelser som førte til coronary arterien occlusion2,3. Ulempen ved metoden foreslått av arbeidet med Murphy et al.,6 er at det krever intravenøs infusjon av rekombinant HDL eller lipid-gratis apoA-jeg, som raskt omdannes til HDL i sirkulasjon. Imidlertid nye eksperimentelle muntlig medisiner, verken de som stimulerer apoA-jeg produksjons-eller apoA-jeg mimetics, er allerede blitt testet ut i menneskelige prøvelser og kan overvinne denne begrensningen. En annen interessant mulighet er å vurdere effekten av tolimidone, en muntlig biotilgjengelig allosteric Lyn kinase aktivator, på trombocytose i pasienter., Som ABCG4 har en begrenset mønster av vev uttrykk, kan det også være av interesse å teste om det motsatte tilnærmingen, nemlig hemming av ABCG4 funksjon ved å blokkere bestemte antistoffer, kan fremme megakaryopoiesis og øke platederivert teller i pasienter med trombocytopeni i hvem behandling med rekombinant human thrombopoietin viste ingen nytte. Det gjenstår å se om denne «gode kolesterolet» behandling kan brukes utover den potensielle rolle i aterosklerose regresjon.