Prevalens av Anti-JC-Virus (JCV) Antistoffer i Multippel Sklerose (MS) Befolkning på Kypros: En Retrospektiv Studie

Abstrakt

Bakgrunn og Hensikt. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en ødeleggende sykdom i sentralnervesystemet forårsaket av den allestedsnærværende polyomavirus JC (JCV) hos immunsupprimerte, allhers gud. I de senere årene, en ny subpopulasjon av pasienter med risiko for PML har dukket opp, på grunn av den økende bruken av immunmodulerende eller immunsuppressiv behandling i autoimmune sykdommer som multippel sklerose (MS)., Anti-JCV-antistoff-indeksen er brukt som en lagdeling verktøy for å vurdere risiko for å utvikle PML. Målet med denne studien var å ettertid beskrive utbredelsen av anti-JCV-antistoffer i MS befolkningen på Kypros. Metoder. Vi i ettertid samlet demografi av 214 MS-pasienter i Kypros som ble screenet for anti-JCV-antistoffer ved hjelp av STRATIFY JCV™ – analysen mellom September 2011 og juni 2018., Logistisk regresjonsanalyse ble brukt for å undersøke effekten av demografiske variabler på seropositivity, og bivariate tester ble brukt til å vurdere sammenhengen mellom demografiske kjennetegn og JCV AI index. Resultat. Av en total av 214 MS-pasienter i Kypros ble testet. Samlet anti-JCV-antistoff prevalensen var 45.8% (95% konfidensintervall på 37,2%-55.8%). Vi kunne ikke opprette en betydelig sammenheng mellom seropositivity og økende alder eller kjønn. I undergruppen analyse av natalizumab-behandlede pasienter, den årlige seroconversion pris var 4,5 prosent. Konklusjon., Samlet seroprevalence av anti-JCV-antistoffer i MS-pasienter i Kypros med STRATIFY JCV-analysen var lavere enn det på verdensbasis rapportert mener. Selv om det tidligere er rapportert, i vår studie, anti-JCV-antistoff seropositivity ikke var assosiert med økende alder eller kjønn.

1. Innledning

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en ødeleggende sykdom i det sentrale nervesystemet, som først ble beskrevet hos pasienter med hematological malignitet i 1958 . I 1971, den polyomavirus JC (JCV) ble identifisert som den etiologiske agent .,

JCV er en utbredt virus, med anti-JCV-antistoff seroprevalence alt fra 39% til 91% avhengig av utvalgsstørrelsen, metodene som er benyttet i analysen, og demografi av befolkningen som er undersøkt . JCV er svært spesifikke til mennesker. Det er kun en stor serotype, men det er minst sju store genotypes .

mekanismer av JCV-infeksjon hos mennesker er ikke helt forstått, men det antas at viruset forårsaker en subklinisk infeksjon og forblir på en latent tilstand i friske forsøkspersoner ., Imidlertid, i den immunsupprimerte vert, for eksempel hos pasienter med HIV eller lymfoide malignitet, JCV reaktivering kan føre til en lytiske ødeleggelse av oligodendrocytes, noe som resulterer i PML .

JCV viral partikler er antatt å være enten svelget eller inhalert og først infisere endothelial celler i nyrene, å etablere en vedvarende eller latent subklinisk infeksjon. På ett punkt, JCV kan flykte inn i den perifere blodsirkulasjonen og infisere celler av haematopoietic avstamning, slik som B-celler., Ved hjelp av haematogenous ruter, JCV kan deretter angi den sentrale nervesystemet, forårsaker en lytiske smitte av oligodendrocytes . JCV kan også oppdages i reaktiv astrocyttene, så vel som makrofager. Det mest fremtredende aspekt av JCV-infeksjon i hjernen er demyelinisering .

Den største befolkningen i risiko for PML er HIV+ pasienter. Selv om innføringen av kombinert antiretroviral behandling har ført til en betydelig reduksjon av PML forekomst, om lag 80% av 9675 PML-tilfeller i Usa, mellom 1998 og 2005 var knyttet til HIV., Den nest største gruppen, bestående av ca 10% av PML-tilfeller i samme periode, var pasienter med hematological malignitet .

I de senere årene, en ny befolkningen i faresonen for å utvikle PML har dukket opp på grunn av den økende bruk av immundempende og immunmodulerende behandling for autoimmune sykdommer . Mens et betydelig antall av legemidler som er kjent for å forårsake PML , natalizumab, et monoklonalt antistoff som brukes i behandling av relapsing-remitting multippel sklerose og av moderat til alvorlig Crohns sykdom, er forbundet med en særlig høy risiko ., Risikofaktorer for å utvikle natalizumab-forbundet PML er økt varighet av natalizumab behandling, før bruk av immunosuppressants, og en høy anti-JC-virus antistoff-indeksen .

I de største til-dato multinasjonale epidemiologisk studie (JEMS studie) av anti-JCV-antistoff seropositivity i MS med en total av 7724 MS-pasienter fra 10 land, den generelle anti-JCV-antistoff prevalensen var 57.1%. Prevalensen økte med alderen og var lavere i hunner. Mens prevalensen skilte seg fra land til land, ingen tydelig geografisk mønster kunne utløses ., En nylig systematisk gjennomgang av den verdensomspennende utbredelsen av JCV-antistoff i MS og neuromyelitis optica pasienter, interessant nok, også funnet en prevalens å være 57.1% .

Det primære målet med denne studien er å beskrive utbredelsen av anti-JCV-antistoffer i MS-pasienter i Kypros.

2. Metoder

studien ble godkjent av Kypros Nasjonale Bioethics Komiteen.,

Vi har i ettertid vurdert database av MS-pasienter som ble skjermet for anti-JCV-antistoff i Kypros Institutt for Nevrologi og Genetikk (CING) i Kypros i perioden mellom September 2011 og juni 2018. Den CING er en tertiær henvisning senter for MS i Kypros, hvor de fleste MS-pasienter i island er fulgt opp.

Anti-JCV-antistoff testingen ble utført ved hjelp av to-trinns enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), STRATIFY JCV™, som regnes som gullstandard . Demografi (alder og kjønn) og antistoff-indeksen ble også evaluert., Anti-JCV-antistoff prevalens ble beregnet som antall pasienter med påvises anti-JCV-antistoff som en prosent av alle pasienter testet.

Beskrivende statistikk ble beregnet for hele kullet, så vel som uavhengig av hverandre for seropositive pasienter. JCV seropositivity prevalens ble beregnet totalt og for ulike demografiske grupper. Univariate logistisk regresjonsanalyse med anti-JVC seropositivity som resultat ble brukt til å undersøke effekten av demografiske variabler på seropositivity., Også sammenhengen mellom demografiske kjennetegn og JCV AI index ble undersøkt ved hjelp av Kruskal–Wallis-test for kontinuerlige variabler og Fisher ‘ s eksakte test for kategoriske variabler. For alle statistiske tester, nominell betydning var satt til . Til slutt, seroconversion pris ble beregnet for natalizumab-behandlede pasienter, for hele varigheten av deres kliniske oppfølging (fra baseline JCV AI index til siste avtale).

3. Resultater

En total av 214 MS-pasienter ble testet., Indikasjon for screening var å stratify risiko for pasienter i ferd med å bli eller allerede er behandlet med natalizumab eller andre immunmodulerende behandling.

Den generelle anti-JCV-antistoff prevalensen var 45.8% (95% konfidensintervall (CI): 37.2%-55.8%). Gjennomsnittsalderen for alle pasienter var 38.5 år. Prosentandelen av pasientene som ble testet kvinner var 67.3% (Tabell 1). På grunn av ufullstendige data, fire pasienter ble ekskludert fra alle alder-relaterte statistikk og analyser.,

prevalens av anti-JCV-antistoffer ikke øker betydelig med alder, da alder ble behandlet som en kontinuerlig variabel (mean alder ± SDnegative vs. positivt: 37.7 ± 10.9 vs. 39.6 ± 10.4; ). Det var en signifikant forskjell, men når man sammenligner <29-års alder gruppe med 40-49 år alder () (Figur 1). En seropositivity pris av 35.6% ble observert i gruppen av pasienter <29 år gammel og 36.4% i den gruppen av pasienter >60 år gammel., Den høyeste frekvensen av seropositivity ble dokumentert i den gruppen av pasienter mellom 40 og 49 år gammel med 57.4%. Prevalens av anti-JCV-antistoffer var høyere hos kvinner enn hos menn (47.9% vs. 41.4%), men dette var ikke statistisk signifikant (Figur 1).

– >

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 1

Anti-JCV-antistoff utbredelsen av pasienten demografi: (a) kjønn og (b) alder., Antall pasienter i hver gruppe er vist i forklaringen av hver stolpe, og vertikale linjer representerer 95% konfidensintervaller. Den $ verdi å sammenligne seroprevalence på tvers av alle demografiske variable kategorier ble bestemt fra univariate logistisk regresjonsanalyse med anti-JVC seropositivity som resultat. £ Verdi å sammenligne hver aldersgruppe med baseline (alder ≤ 29) ble bestemt fra univariate logistisk regresjonsanalyse med anti-JVC seropositivity som resultat. Statistisk signifikant verdi.,

gjennomsnittsalderen for den anti-JCV-antistoff seropositive pasienter var 39.6 år, og 70.4% var kvinner (Tabell 2). Førti-ni av de 98 seropositive pasienter hadde en ukjent indeks. De fleste av de 49 gjenværende pasienter (75.5%) hadde et høyt antistoff indeks med AI > 1.5 (Tabell 2), men ingen signifikant sammenheng mellom antistoff-indeks og alder eller kjønn ble funnet (Tabell 3).

I vår undergruppe analyse av 121 natalizumab-behandlede pasienter, 14 pasienter (11.,6%) gjennomgikk seroconversion fra negativ til positiv i hele oppfølging varighet (mean oppfølging: 3.10 person-år, SDfollow-up: 1.96 person-år), tilsvarende en årlig konverteringsfrekvens på 4,5%. Videre, i samme periode, 5 pasienter (4.1%) gjennomgikk positive og negative seroconversion og en 5 pasienter (4.1%) vises alternative seroconversion (Tabell 4). Ingen pasienter i vår kohort utviklet PML.

– >

4., Diskusjon

Dette er den første studien i en ny populasjon av MS-pasienter i Kypros. Den generelle anti-JCV-antistoff prevalens i MS-pasienter i Kypros i 45.8% er en av de laveste som er registrert i forhold til tidligere studier vurdering av JCV seroprevalence bruke STRATIFY JCV-analysen.

Tidligere studier har rapportert en sammenheng mellom seropositivity og økende alder og mannlige kjønn . I disse studiene, anti-JCV-prevalens avvek betydelig fra land til land, med ingen identifiserbar geografisk mønster., Også, sykdom varighet eller type og behandling regimet ikke synes å ha noen innflytelse på anti-JCV-status. I vår studie, ingen signifikant sammenheng mellom alder og kjønn ble funnet. Mens den geografiske variasjonen i JCV eksponering er godt dokumentert, årsakene til den lave utbredelsen i Kypros forblir uklart og trenger å bli videre undersøkt. Videre er våre undergruppe analyse av natalizumab-behandlede pasienter viste en årlig 4.5% seroconversion pris som er betydelig lavere enn rapportert årlig rate i litteraturen .

Vår studie hadde flere begrensninger., Antall pasienter som er inkludert i vår studie (n = 214) er relativt lite til å trekke statistisk signifikante konklusjoner, noe som kan forklare den manglende sammenhengen mellom alder og kjønn som tidligere var rapportert i litteraturen. Men som av 2013, Kypros befolkningen var 858,000 med en sum av 1700 MS-pasienter ; derfor, mens 214 pasienter er en liten eksempel i absolutte tall, er det ansett som representant for MS befolkning på hele øya.,

Vår studie var også utsatt for utvalget bias siden alle våre pasienter ble testet for JCV-antistoffer for risiko lagdelingen før eller under behandling med (for det meste) natalizumab eller andre immunmodulerende behandling og var ikke et tilfeldig utvalg valgt fra hele MS Kypriotiske kohorten. Men, vi tror ikke at utvalget bias påvirket resultatene betydelig siden tidligere studier ikke klarte å avsløre en sammenheng mellom sykdom varighet eller andre kliniske karakteristika og JCV-prevalens .,

Selv om vår forståelse av JCV og PML patogenesen har vokst betydelig i de siste årene , er det fortsatt mange spørsmål ubesvart, og sikkert mer forskning er nødvendig. Den nitid studie av verten genetikk og miljøfaktorer i geografiske områder med ulike JCV seroprevalence kan muliggjøre identifisering av potensielle forebygges risikofaktorer forbundet med JCV-infeksjon og følgelig med PML.,

I sammendraget, anti-JCV-antistoff prevalens i MS-pasienter i Kypros er i den nedre enden av spekteret i forhold til utbredelsen av den globale befolkningen, men innenfor det som tidligere er rapportert forventet rekkevidde. Mer forskning er nødvendig for å identifisere årsakene til de forskjellige JCV forekomst i forskjellige geografiske regioner, inkludert lavere prevalens i Kypros.

Data