13. April 2017, ved NCI Ansatte
Hjerne skanning av et barn med en DIPG svulst, som ligger i hjernestammen.
To separate studier har identifisert potensielle terapeutiske mål i en ubrukelig pediatric hjernesvulst, diffuse iboende pontine glioma (DIPG). Blokkere disse målene med investigational narkotika bremset tumor vekst i dyremodeller av DIPG.
DIPG, en svulst som ligger i hjernestammen, er nesten jevnt dødelig.,
«Som en pediatric neurooncologist, det er en av de mest ødeleggende svulster vi se,» sa Pratiti Bandopadhayay, M. B. B. S., Ph. D., av Dana-Farber/Boston Children»s Kreft og blodsykdommer Center, som ikke var involvert i studier. «Vi har ingen helbredende behandling ved alle for disse svulstene.»
Mens flertallet av DIPG svulster har en spesifikk genetisk mutasjon, det var tidligere uklart hvilken rolle, om noen, de muterte proteinet spiller i tumor utvikling, og om dens funksjon kan bli målrettet av terapi.,
For både nye studier, forskning lag undersøkt biologi menneskelige DIPG celler med denne mutasjonen, og identifiserte egenskaper som kan gjøre dem sårbare for behandling. Sammenlignet med kontroll-behandlinger, de fant, legemidler kjent som PRC2 og BET-hemmere krympet DIPG svulster i mus modeller og forlenget musene»s liv.
resultatene fra begge studiene, en fra en forskningsgruppe ved Northwestern University og en annen fra en gruppe ved Universitetet i København i Danmark, ble publisert 27. februar i Naturen Medisin.,
Histone metylering styrker histone–DNA samhandling, noe som gjør forbundet gener utilgjengelig for genuttrykk (inaktiv). Histone acetylation svekker samhandling, noe som gjør forbundet gener tilgjengelig for genuttrykk (aktiv).
Identifisere et Mål
Om 5 år siden, forskere jobber på St., Jude–Washington University Pediatric Kreft genomprosjektet oppdaget at nesten 80% av DIPG svulster har en bestemt mutasjon i genet for et protein som kalles histone H3.
At en så høy andel av svulster har den samme mutasjonen kom som en overraskelse til DIPG forskningsmiljøer, sa Ali Shilatifard, Ph. D., av Northwestern University Feinberg School of Medicine, føre etterforsker for en av studier.
Histones er en familie av proteiner som hjelper pakke DNA inn i kompakte strukturer., Korte deler av DNA som en vind rundt histone proteiner som tråden på spolen, og tusenvis av DNA–pakket histones (kalt nucleosomes) utgjør hvert kromosom.
Spesifikke endringer for å histones kan fremme eller hindre genuttrykk. For eksempel feste av kjemiske forbindelser som kalles acetyl-grupper for å histones svekker deres interaksjon med DNA, fremme genuttrykk. På den annen side, tillegg av metyl-grupper for å histones vanligvis gjør DNA vinden mer tett rundt histones, forebygge genuttrykk.,
å Identifisere tilstedeværelsen av en histone H3 mutasjon hos pasienter med DIPG var det første skrittet, sa Dr. Bandopadhayay. «Men for å være i stand til å behandle svulster med at endring, du må forstå hva mutasjon er å gjøre,» la hun til.
I en tidligere studie, Dr. Shilatifard og hans kolleger brukte frukt fluer for å studere funksjonen av mutant histone H3-genet. Sammenlignet med fluer som hadde normal histone H3 proteiner, fluer med mutant-versjonen hadde mer histones som var beslått med acetyl grupper (acetylated)., I sin tur, disse acetylated histones var bundet av molekyler som kalles bromodomain-som inneholder (BRD) proteiner som regulerer genuttrykk.
For deres nåværende studien, som ble finansiert i en del av NCI, den Nordvestlige forskerne ønsket å finne ut om mutant histone hadde samme funksjon i humane celler. Faktisk, fant de at den menneskelige kolon kreft eller nyre kreft celler endret til å uttrykke det muterte histone H3 gene hadde mer acetylated histones enn celler som uttrykk for normal histone H3-genet.
Den første forfatteren, Andrea Piunti, Ph. D., deretter undersøkt alle mutant H3 histones plassert over hele genomet til DIPG tumor celler fra tre pasienter. Hans analyse avdekket at mange nucleosomes som inneholdt mutant histones var acetylated og bundet av BRD proteiner.
Flere eksperimenter viste at BRD proteiner kan spille en direkte rolle i DIPG tumor vekst. Behandling av menneskelig DIPG celler med investigational legemidler som blokkerer BRD proteiner, kalt BET-hemmere, bremset DIPG celle vekst sammenlignet med kontroll-behandling., Og i studier av mus med menneskelig DIPG celler implantert i hjernen deres stammer, de som er behandlet med BET-hemmere hadde mindre svulster og levde lenger enn mus behandlet med kontroll-behandling.
Disse eksperimentene «tyder på at INNSATSEN hemmere gir en potensiell terapeutisk tilnærming for DIPG,» sa Dr. Shilatifard. Prekliniske studier har vist at flere ulike typer kreft, inkludert leukemi og glioblastoma—er også følsom for BET-hemmere, la han til.,
En Ekstra Mål
Den Somaliske gruppen»s analyse av menneskelige DIPG tumor celler med mutant histone H3 også avdekket at i tillegg til mer histone H3 acetylation, mange histones ble dekorert med metyl-grupper (denaturert). Videre fant de at et enzym som kalles PRC2—som festes metyl-grupper for å histone H3 proteiner—var til stede i nærheten av mange av disse histones.
Disse resultatene blir bedt om det Nordvestlige forskere til å se nærmere på PRC2 aktivitet., De fant at å blokkere PRC2 aktivitet—enten genetisk eller med en PRC2 inhibitor kalt tazemetostat—redusert DIPG cellevekst.
«Uventet, disse resultatene viser en rolle for PRC2 funksjon i vedlikehold av DIPG vekst,» den Somaliske gruppen skrev.
København-gruppen også funnet bevis som støtter PRC2″s rolle i å fremme DIPG tumor vekst. De observerte at tazemetostat og annen PRC2 inhibitor redusert vekst av musen hjerneceller eller menneskelig DIPG celler med mutant histones, mens kontroll-behandling som ikke gjorde det.,
Og når de implantert musen hjerneceller med mutant histones i hjernen hos normale mus eller mus som PRC2 var genetisk blokkert, de som manglet PRC2 aktivitet levde lenger.
I motsetning imidlertid en separat undersøkelse av en forskergruppe i Tyskland funnet at celler fra forskjellige pasienter med DIPG ikke var følsom for tazemetostat, selv om deres svulster hadde histone H3 mutasjon.
Et Skritt Fremover
Tiår av kliniske studier har vist at DIPG svulster er ufølsom for tradisjonell kjemoterapi, forklarte Dr. Bandopadhayay., Og selv om stråling kan lindre symptomene, det er ikke helbredende, og de fleste barn med DIPG dør innen 2 år av diagnose.
I 2015, et internasjonalt konsortium av DIPG forskere kommet sammen for å studere alle tilgjengelige DIPG cellen prøvene. Deres studie viste at DIPG celler som er hentet fra flere forskjellige pasienter ble drept av en histone-endre stoffet kalles panobinostat (Farydak®). Panobinostat blokker enzymer som legger til acetyl-grupper for å histones., Nå forskere, som er en del av NCI-støttet Pediatric Hjernesvulst Consortium, er testing av sikkerhet og beste dose av panobinostat for barn med DIPG i en fase i klinisk studie.
Nå resultatene fra begge studiene peker til potensielt lovende nye behandlingsstrategier, Dr. Shilatifard sa.
«Vi ønsker å flytte BET-hemmere inn i en fase i-studie for behandling av DIPG, og våre kolleger ved Ann & Robert H. Lurie Barn»s Hospital of Chicago presser frem med disse studiene,» sa han.,
I tillegg er flere pågående kliniske studier er testing tazemetostat, den PRC2 inhibitor, både voksne og pediatriske pasienter med ulike kreftformer. Imidlertid, ingen aktuelle studien er spesielt undersøker tazemetostat hos barn med DIPG.
Det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål, sier Dr. Bandopadhayay, herunder om disse investigational legemidler har evnen til å krysse blod–hjerne-barrieren, og nå menneskelige hjernen svulster.
Dr., Bandopadhayay og hennes kolleger er også å lære mer om DIPG biologi ved å studere tumor celler hentet fra biopsier, i tillegg til de som er innhentet fra obduksjoner. Å skaffe biopsi prøver har blitt gjort mulig bare nylig av store forbedringer i neurosurgical teknikker, forklarte hun.
«Det er en spennende tid,» sa hun. «Det er mye arbeid som pågår akkurat nå. Det ultimate målet er å være i stand til å behandle disse barna slik at de har en sjanse til å kurere med minimale bivirkninger.»