12 KLINISK FARMAKOLOGI
12.1 virkningsmekanisme
Alfuzosin er en selektiv antagonist av post-synaptisk alpha1-adrenoreseptorer, som er plassert i prostata, blære base, blæren nakke, prostatic kapsel, og prostatic urinrøret.
12.2 Pharmacodynamics
symptomer forbundet med benign prostatahyperplasi (BPH), for eksempel urin-frekvens, nokturi, svak produksjon, nøling og ufullstendig tømming er knyttet til to komponenter, anatomiske (statisk) og funksjonell (dynamisk)., Den statiske komponenten er knyttet til prostata størrelse. Prostata størrelse alene ikke korrelerer ikke med symptom alvorlighetsgrad. Dynamisk komponent er en funksjon av glatt muskel tone i prostata og dens kapsel, blæren nakke, og blæren base samt prostatic urinrøret. Det glatt muskel tone er regulert av alfa-adrenerge reseptorer. Alfuzosin utstillinger selektivitet for alpha1-adrenerge reseptorer i de nedre urinveier., Blokaden av disse adrenoreseptorer kan føre til glatt muskulatur i blæren nakke og prostatakreft å slappe av, noe som resulterer i en forbedring i urin flyt og en reduksjon i symptomer ved BPH.
Hjertets Elektrofysiologi
effekten av 10 mg og 40 mg alfuzosin på QT-intervallet ble evaluert i en dobbelt-blind, randomisert, placebo og aktiv-kontrollert (moxifloxacin 400 mg), 4-veis delefilter enkelt dose studie i 45 sunne hvite mannlige forsøkspersoner i alderen 19 til 45 år. QT-intervallet ble målt på tidspunktet for topp alfuzosin plasmakonsentrasjon., 40 mg dose av alfuzosin ble valgt fordi denne dosen oppnår høyere blodverdier enn de som oppnås med co-administrasjon av UROXATRAL og ketokonazol 400 mg. Tabell 3 oppsummerer effekten på ukorrigerte QT og mener korrigert QT-intervall (QTc) med ulike metoder for korreksjon (Fridericia, befolkning-spesifikke og fagspesifikke korreksjon metoder) på tidspunktet for topp alfuzosin plasmakonsentrasjon. Ingen enkelt av disse korreksjon metoder som er kjent for å være mer gyldig. Gjennomsnittlig endring av hjertefrekvens forbundet med en 10 mg dose av alfuzosin i denne studien ble 5.,2 slag/minutt og 5.8 slag/minutt med 40 mg alfuzosin. Endring i puls med moxifloxacin var 2.8 slag/minutt.
QT-effekt større for 40 mg i forhold til 10 mg alfuzosin. Effekten av høyeste alfuzosin dose (fire ganger terapeutisk dose) studerte ikke vises så stor som for aktiv kontroll moxifloxacin i terapeutisk dose. Denne studien, men var ikke designet for å gjøre direkte statistiske sammenligninger mellom legemidler eller dose nivåer., Det har ikke vært noe signal om Torsades de Pointes i den omfattende post-marketing erfaring med alfuzosin utenfor Usa.
En egen post-markedsføring QT studie evaluerte effekten av samtidig administrering av 10 mg alfuzosin med et stoff som ligner QT effekt størrelse. I denne studien, mener placebo-trekkes QTcF økning av alfuzosin 10 mg alene ble 1,9 msek (upperbound 95% CI, 5.5 msek). Samtidig administrasjon av de to stoffene viste en økt QT effekt sammenlignet med enten stoffet alene. Dette QTcF økningen var ikke mer enn additive., Selv om denne studien ikke var designet for å gjøre direkte statistiske sammenligninger mellom narkotika, QT øke med begge legemidler som gis sammen, viste seg å være lavere enn QTcF øke sett med positiv kontroll moxifloxacin 400 mg . Den kliniske effekten av disse QTc endringer er ukjent.
12.3 Farmakokinetikk
Den farmakokinetikk UROXATRAL har blitt evaluert i voksen friske mannlige frivillige etter single og/eller flere administrasjon med daglige doser varierer fra 7,5 mg til 30 mg, og hos pasienter med BPH ved doser fra 7,5 mg 15 mg.,
Absorpsjon
Den absolutte biotilgjengelighet av UROXATRAL 10 mg tabletter under matet forhold er 49%. Etter flere dosering av 10 mg UROXATRAL under matet forhold, tid til maksimal konsentrasjon er 8 timer. Cmax og AUC0–24 er 13.6 (SD = 5.6) ng/mL og 194 (SD = 75) ng∙h/mL, resp. UROXATRAL viser lineær kinetikk følgende enkle og flere dosering opp til 30 mg. Steady state-plasmakonsentrasjon nås med andre dose UROXATRAL administrasjon. Steady-state alfuzosin plasmakonsentrasjon er 1.2 – 1.,6 ganger høyere enn de som er observert etter en enkel administrasjon.
Effekt av Mat
Som illustrert i Figur 1, graden av absorpsjon er 50% lavere under faste forhold. Derfor UROXATRAL bør tas umiddelbart etter et måltid .,
Figur 1 – Mean (SEM) Alfuzosin Plasma Konsentrasjon-Tid Profiler etter en Enkel Administrasjon av UROXATRAL 10 mg tabletter til 8 Friske Middelaldrende Mannlige Frivillige i Fed og Fastet Stater
Distribusjon
volumet av distribusjon følgende intravenøs administrasjon i friske mannlige middelaldrende frivillige var 3,2 L/kg. Resultater av in vitro-studier indikerer at alfuzosin er moderat bundet til humant plasma proteiner (82% til 90%), med lineær bindende over et bredt konsentrasjon utvalg (5 til 5 000 ng/mL).,
Metabolisme
Alfuzosin gjennomgår en omfattende metabolisme i leveren, med bare 11% av administrert dose utskilles uendret i urin. Alfuzosin metaboliseres av tre metabolske veier: oksidasjon, O-demetylering, og N-dealkylation. Metabolittene er ikke farmakologisk aktiv. CYP3A4 er den viktigste nedsatt enzym isoformen involvert i sin metabolisme.
Utskillelse
Etter oral administrasjon av 14C-merket alfuzosin løsning, utvinning av radioaktivitet etter 7 dager (uttrykt som en prosentandel av administrert dose) var 69% i feces og 24% i urinen., Etter oral administrasjon av UROXATRAL 10 mg tabletter, den tilsynelatende eliminering half-life er 10 timer.
Spesifikke Populasjoner
Eldre: I en farmakokinetiske vurdering i fase 3 kliniske studier hos pasienter med BPH, det var ingen sammenheng mellom topp plasma konsentrasjon av alfuzosin og alder. Imidlertid, gjennom nivåene var positivt korrelert med alder. Konsentrasjonene i fag ≥75 år var om lag 35% større enn i de som er under 65 år.,
Nedsatt Nyrefunksjon: Den Farmakokinetiske profiler av UROXATRAL 10 mg tabletter i fag med normal nyrefunksjon (CLCR>80 mL/min), mild nyrefunksjon (CLCR 60 til 80 mL/min), moderat nyrefunksjon (CLCR 30 til 59 mL/min), og alvorlig nyrefunksjon (CLCR mindre enn 30 mL/min) ble sammenlignet. Disse klaringer ble beregnet av den Cockcroft-Gault-formelen. I forhold til pasienter med normal nyrefunksjon, gjennomsnittlig Cmax og AUU-verdier ble økt med ca 50% hos pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon .,
Nedsatt leverfunksjon: Det farmakokinetikk UROXATRAL har ikke blitt studert hos pasienter med mild nedsatt leverfunksjon. Hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Child-Pugh kategoriene B og C), en plasma-tilsynelatende clearance (CL/F) ble redusert til omtrent en tredjedel til en fjerdedel som observert hos friske forsøkspersoner. Denne reduksjon i clearance resultater i tre til fire ganger høyere plasma konsentrasjon av alfuzosin i disse pasientene sammenlignet med friske personer. Derfor, UROXATRAL er kontraindisert hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon .,
Bedøve-Bedøve Vekselsvirkningene
Metabolske Interaksjoner
CYP3A4 er den viktigste nedsatt enzym isoformen involvert i metabolismen av alfuzosin.
Potente CYP3A4-Hemmere
Gjentatt oral administrasjon av 400 mg/dag av ketokonazol, en potent hemmer av CYP3A4, økt alfuzosin Cmax med 2,3-brett og AUClast med 3,2-brett, etter en enkelt 10 mg dose av alfuzosin.
I en annen studie, gjentatt oral administrasjon av en lavere (200 mg/dag) dose av ketokonazol økt alfuzosin Cmax ved 2.1-brett og AUClast med 2,5-brett, etter en enkelt 10 mg dose av alfusion.,
Moderat CYP3A4-Hemmere
Diltiazem: Gjentatt samtidig inntak på 240 mg/dag av diltiazem, en moderat potent hemmer av CYP3A4, med 7.5 mg/dag (2,5 mg tre ganger daglig) alfuzosin (tilsvarende eksponering med UROXATRAL) økte Cmax og AUC0–24 av alfuzosin mellom 1,5 og 1,3 ganger, henholdsvis. Alfuzosin økt Cmax og AUC0–12 av diltiazem 1.4-brett., Selv om ingen endringer i blodtrykk ble observert i denne studien, diltiazem er en antihypertensive medikamenter og kombinasjonen av UROXATRAL og antihypertensive medikamenter har potensial til å forårsake hypotensjon hos noen pasienter .
I humane levermikrosomer, i konsentrasjoner som oppnås ved terapeutisk dose, alfuzosin ikke hemmer CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 isoenzymes. I primær kultur av menneskelig hepatocytter, alfuzosin ikke indusere CYP1A, 2A6 eller 3A4 isoenzymes.,
Andre Vekselsvirkningene
Warfarin: Flere dose administrasjon av en umiddelbar utgivelse tablett en formulering av alfuzosin 5 mg to ganger daglig i seks dager til seks friske mannlige frivillige gjorde ikke påvirke den farmakologiske svar på et enkelt 25 mg dose av warfarin.
Digoxin: Gjentatt co-administrasjon av UROXATRAL 10 mg tabletter og digoxin 0.25 mg/dag i 7 dager gjorde ikke påvirke steady-state farmakokinetikk enten stoffet.
Cimetidin: Gjentatt administrering av 1 g/dag cimetidin økt både alfuzosin Cmax og AUU verdier med 20%.,
Atenolol: Enkel administrasjon av 100 mg atenolol med en enkelt dose på 2,5 mg en umiddelbar release alfuzosin nettbrettet i åtte friske unge mannlige frivillige alfuzosin økt Cmax og AUU verdier med 28% og 21%, henholdsvis. Alfuzosin økt atenolol Cmax og AUU verdier med 26% og 14%, henholdsvis. I denne studien, kombinasjon av alfuzosin med atenolol forårsaket betydelige reduksjoner i gjennomsnittlig blodtrykk og i gjennomsnittlig hjertefrekvens. .
Hydroklortiazid: Enkel administrasjon av 25 mg hydroklortiazid ikke endre de farmakokinetiske parametrene for alfuzosin., Det var ingen bevis for farmakodynamiske interaksjoner mellom alfuzosin og hydroklortiazid i 8 pasienter i denne studien.