bijwerkingen
De volgende ernstige bijwerkingen komen elders in de etikettering:
- Congestief hartfalen
- Oedeem
- Fracturen
Klinische Proeven Ervaring
Omdat de klinische studies zijn uitgevoerd onder uiteenlopende omstandigheden, de negatieve reactie tarieven waargenomen in de klinische studies van een drug kan niet rechtstreeks worden vergeleken met de tarieven in de klinische proeven van een andere drug en kan niet overeen met de tarieven in de praktijk waargenomen.,
meer dan 8500 patiënten met type 2 diabetes zijn behandeld met ACTOS in gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische studies, waaronder 2605 patiënten met type 2 diabetes en macrovasculaire ziekte die behandeld werden met ACTOS in de PROactive klinische studie. In deze onderzoeken zijn meer dan 6000 patiënten gedurende zes maanden of langer met ACTOS behandeld, zijn meer dan 4500 patiënten gedurende één jaar of langer met ACTOS behandeld en zijn meer dan 3000 patiënten gedurende ten minste twee jaar met ACTOS behandeld.,
in zes gepoolde 16 tot 26 weken durende placebogecontroleerde monotherapie-en 16 tot 24 weken durende add-on combinatietherapie-onderzoeken was de incidentie van stoptrekkingen als gevolg van bijwerkingen 4,5% bij patiënten behandeld met ACTOS en 5,8% bij patiënten behandeld met een comparator. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot terugtrekking hielden verband met onvoldoende glucosecontrole, hoewel de incidentie van deze bijwerkingen lager was (1,5%) bij ACTOS dan bij placebo (3,0%).
in het PROactive-onderzoek was de incidentie van stoptrekkingen als gevolg van bijwerkingen 9,0% bij patiënten behandeld met ACTOS en 7.,7% voor met placebo behandelde patiënten. Congestief hartfalen was de meest voorkomende ernstige bijwerking die tot terugtrekking leidde bij 1,3% van de patiënten behandeld met ACTOS en 0,6% van de patiënten behandeld met placebo.
vaak voorkomende bijwerkingen: 16 tot 26 weken durende monotherapie onderzoeken
Een samenvatting van de incidentie en het type van vaak voorkomende bijwerkingen gemeld in drie gepoolde 16 tot 26 weken durende placebogecontroleerde monotherapie onderzoeken met ACTOS is weergegeven in Tabel 1., De gerapporteerde termen komen overeen met de termen die optraden met een incidentie van >5% en vaker voor bij patiënten die met ACTOS werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen. Geen van deze bijwerkingen hield verband met de dosis ACTOS.
Tabel 1., Drie gepoolde 16 tot 26 weken durende placebogecontroleerde klinische onderzoeken met ACTOS monotherapie: bijwerkingen gemeld met een incidentie >5% en vaker bij patiënten behandeld met ACTOS dan bij patiënten behandeld met Placebo
vaak voorkomende bijwerkingen: 16 tot 24 weken durende add-On combinatietherapie studies
een samenvatting van de totale incidentie en soorten vaak voorkomende bijwerkingen gemeld in studies met ACTOS add-on bij sulfonylureumderivaat is weergegeven in Tabel 2., De gerapporteerde termen komen overeen met de termen die optraden met een incidentie van >5% en vaker met de hoogste geteste dosis ACTOS.
Tabel 2., id=”d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
N=351
een samenvatting van de totale incidentie en de typen van vaak voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld in onderzoeken met ACTOS add-on bij metformine is weergegeven in Tabel 3. De gerapporteerde termen komen overeen met de termen die optraden met een incidentie van >5% en vaker met de hoogste geteste dosis ACTOS.
Tabel 3.,ek Klinische Trials van ACTOS Add-on voor Metformin
| 16 weken Placebo-Gecontroleerde Trial Negatieve Gebeurtenissen die in >5% van de Patiënten en vaker bij Patiënten die werden Behandeld met ACTOS + Metformine dan bij Patiënten die werden Behandeld met de Placebo + Metformine | ||
| % van de Patiënten | ||
| Placebo + Metformine N=160 |
ACTOS 30 mg + Metformine N=168 |
|
| Oedeem | 2.,5 | 6.0 |
| Hoofdpijn | 1.9 | 6.0 |
| 24 Weken Niet-Gecontroleerde dubbelblinde Trial Negatieve Gebeurtenissen die in >5% van de Patiënten en vaker bij Patiënten die werden Behandeld met ACTOS 45 mg + Metformine dan bij Patiënten die werden Behandeld met ACTOS 30 mg + Metformine | ||
| % van de Patiënten | ||
| ACTOS 30 mg + Metformine N=411 |
ACTOS 45 mg + Metformine N=416 |
|
| Infectie van de Bovenste Luchtwegen | 12.4 | 13.,5 |
| Oedeem | 5.8 | 13.9 |
| Hoofdpijn | 5.4 | 5.8 |
| het Gewicht is Toegenomen | 2.9 | 6.7 |
| Notitie: De gewenste termen van perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem, pitting oedeem en vochtretentie werden gecombineerd tot een totale termijn van “oedeem.” | ||
Tabel 4 geeft een samenvatting van de incidentie en de soorten van vaak voorkomende bijwerkingen gemeld in studies met ACTOS add-on bij insuline., De gerapporteerde termen komen overeen met de termen die optraden met een incidentie van >5% en vaker met de hoogste geteste dosis ACTOS.
Tabel 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24 Weken Niet-Gecontroleerde dubbelblinde Trial Negatieve Gebeurtenissen die in >5% van de Patiënten en vaker bij Patiënten die werden Behandeld met ACTOS 45 mg + Insuline dan bij Patiënten die werden Behandeld met ACTOS 30 mg + Insuline | |||
| % van de Patiënten | |||
| ACTOS 30 mg + Insuline N=345 |
ACTOS 45 mg + Insuline N=345 |
||
| Hypoglykemie | 43.5 | 47.8 | |
| Oedeem | 22.0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| Opmerking: De voorkeurstermen van perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem, putjesoedeem en vochtretentie werden gecombineerd om de verzamelterm van “oedeem te vormen.” | |||
in Tabel 5 wordt een samenvatting gegeven van de totale incidentie en de soorten vaak voorkomende bijwerkingen die in het PROactive-onderzoek zijn gemeld. De gerapporteerde termen komen overeen met de termen die optraden met een incidentie van >5% en vaker voor bij patiënten die met ACTOS werden behandeld dan bij patiënten die placebo kregen.
Tabel 5., PROactive studie: Incidentie en Soorten van Negatieve Gebeurtenissen die in >5% van de Patiënten Behandeld met ACTOS en Meer in het Algemeen dan Placebo
Congestief hartfalen
Een overzicht van de incidentie van bijwerkingen in verband met congestief hartfalen is te vinden in Tabel 6 voor de 16-tot 24-week add-on te sulfonylurea proeven, voor de 16-tot 24-week add-on bij insuline proeven, en voor de 16-tot 24-week voeg toe aan metformine proeven. Geen van de voorvallen was fataal.
Tabel 6., Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen van congestief hartfalen (CHF)
patiënten met type 2 diabetes en NYHA klasse II of vroege klasse III congestief hartfalen werden gerandomiseerd naar 24 weken dubbelblinde behandeling met ofwel ACTOS in dagelijkse doses van 30 mg tot 45 mg (n=262) of glyburide in dagelijkse doses van 10 mg tot 15 mg (n=256). Tabel 7 geeft een samenvatting van de incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan congestief hartfalen die in dit onderzoek zijn gemeld.
Tabel 7., Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen van congestief hartfalen (CHF) bij patiënten met congestief hartfalen van NYHA-klasse II of III die behandeld werden met ACTOS of Glyburide
congestief hartfalen die leidden tot ziekenhuisopname die optraden tijdens het PROactive-onderzoek, worden samengevat in Tabel 8.
Tabel 8., Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen van congestief hartfalen (CHF) in PROactive Trial
cardiovasculaire veiligheid
in het PROactive trial werden 5238 patiënten met type 2 diabetes en een voorgeschiedenis van macrovasculaire aandoeningen gerandomiseerd naar ACTOS (N=2605), force-getitreerd tot 45 mg per dag of placebo (N=2633) naast de standaardzorg. Bijna alle patiënten (95%) kregen cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine, statines en fibraten)., Bij aanvang hadden de patiënten een gemiddelde leeftijd van 62 jaar, een gemiddelde duur van diabetes van 9,5 jaar en een gemiddelde HbA1c van 8,1%. De gemiddelde duur van de follow-up was 34,5 maanden. Het primaire doel van deze studie was het onderzoeken van het effect van ACTOS op mortaliteit en macrovasculaire morbiditeit bij patiënten met type 2 diabetes mellitus die een hoog risico hadden op macrovasculaire gebeurtenissen., De primaire werkzaamheidsvariabele was de tijd tot het eerste optreden van een voorval in een cardiovasculair samengesteld eindpunt dat mortaliteit ongeacht de oorzaak, niet-fataal myocardinfarct (MI) inclusief stil MI, beroerte, acuut coronair syndroom, cardiale interventie inclusief coronaire arteriële bypass enten of percutane interventie, ernstige beenamputatie boven de enkel en bypass chirurgie of revascularisatie in het been omvatte. In totaal werden 514 (19,7%) patiënten behandeld met ACTOS en 572 (21.,7%) met placebo behandelde patiënten ondervonden ten minste één voorval van het primaire samengestelde eindpunt (hazard ratio 0,90; 95% betrouwbaarheidsinterval: 0,80, 1,02; p=0,10).
hoewel er geen statistisch significant verschil was tussen ACTOS en placebo voor de drie jaar durende incidentie van een eerste voorval binnen deze samenstelling, was er geen toename in mortaliteit of in totale macrovasculaire voorvallen met ACTOS. Het aantal eerste voorvallen en het totale aantal individuele voorvallen dat bijdraagt aan het primaire samengestelde eindpunt wordt weergegeven in Tabel 9.
Tabel 9., PROactive: Aantal eerste en totale voorvallen voor elke Component binnen het cardiovasculaire samengestelde eindpunt
gewichtstoename
dosisgerelateerde gewichtstoename treedt op wanneer ACTOS alleen of in combinatie met andere antidiabetica wordt gebruikt. Het mechanisme van gewichtstoename is onduidelijk, maar gaat waarschijnlijk gepaard met een combinatie van vochtretentie en vetophoping.
tabellen 10 en 11 geven een samenvatting van de veranderingen in lichaamsgewicht met ACTOS en placebo in de 16 tot 26 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde monotherapie-en 16 tot 24 weken durende combinatie-add-on-therapie-onderzoeken en in het PROactive-onderzoek.,
Tabel 10. Gewichtsveranderingen (kg) ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studies
Tabel 11. Mediane verandering in lichaamsgewicht bij patiënten behandeld met ACTOS Versus patiënten behandeld met Placebo tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode in het PROactive onderzoek
oedeem
oedeem veroorzaakt door het gebruik van ACTOS is reversibel wanneer ACTOS wordt gestaakt. Het oedeem vereist meestal geen ziekenhuisopname, tenzij er naast elkaar congestief hartfalen bestaat., Tabel 12 geeft een overzicht van de frequentie en de soorten bijwerkingen van oedeem die optraden bij klinisch onderzoek met ACTOS.
Tabel 12. Bijwerkingen van oedeem bij patiënten behandeld met ACTOS
Tabel 13. Bijwerkingen van oedeem bij patiënten in de PROactive Trial
| aantal (%) patiënten | |
| Placebo N=2633 |
actos N=2605 |
| 419 (15,9%) | 712 (27.,3%) |
| Opmerking: De voorkeurstermen van perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem, putjesoedeem en vochtretentie werden gecombineerd om de verzamelterm van “oedeem te vormen.” | |
hepatische Effecten
Er is tot op heden geen bewijs gevonden voor geïnduceerde hepatotoxiciteit met ACTOS in de database van het gecontroleerde klinische onderzoek met ACTOS., Eén gerandomiseerd, dubbelblind 3 jaar durend onderzoek waarin ACTOS werd vergeleken met glyburide als aanvulling op metformine en insulinetherapie, werd specifiek ontworpen om de incidentie van serum-alat-verhoging tot meer dan driemaal de bovengrens van het referentiebereik te evalueren, gemeten om de acht weken gedurende de eerste 48 weken van het onderzoek en vervolgens om de 12 weken daarna. In totaal ontwikkelden 3/1051 (0,3%) patiënten behandeld met ACTOS en 9/1046 (0,9%) patiënten behandeld met glyburide ALT-waarden hoger dan driemaal de bovengrens van het referentiebereik., Geen van de patiënten die tot op heden met ACTOS werden behandeld in de database met gecontroleerde klinische studies met ACTOS had een serum ALT groter dan driemaal de bovengrens van het referentiebereik en een overeenkomstige totaal bilirubine groter dan tweemaal de bovengrens van het referentiebereik, een combinatievoorspelling van de mogelijkheid van ernstige geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging.
hypoglykemie
in de klinische studies met ACTOS werden bijwerkingen van hypoglykemie gemeld op basis van een klinisch oordeel van de onderzoekers en hiervoor was geen bevestiging nodig met een glucosetest op de vingerprik.,
in de 16 weken durende add-on to sulfonylurea studie was de incidentie van gemelde hypoglykemie 3,7% bij ACTOS 30 mg en 0,5% bij placebo. In het 16 weken durende add-on to insuline-onderzoek was de incidentie van gemelde hypoglykemie 7,9% bij ACTOS 15 mg, 15,4% bij ACTOS 30 mg en 4,8% bij placebo.
drie patiënten in deze vier onderzoeken werden in het ziekenhuis opgenomen vanwege hypoglykemie. Alle drie de patiënten kregen ACTOS 30 mg (0,9%) in het 24 weken durende onderzoek naar add-on bij insuline., Nog eens 14 patiënten meldden ernstige hypoglykemie (gedefinieerd als het veroorzaken van aanzienlijke interferentie met de gebruikelijke activiteiten van de patiënt) waarvoor geen ziekenhuisopname nodig was. Deze patiënten kregen ACTOS 45 mg in combinatie met sulfonylureumderivaat (n=2) of ACTOS 30 mg of 45 mg in combinatie met insuline (n=12).
tumoren in de urineblaas
tumoren werden waargenomen in de urineblaas van mannelijke ratten in de twee jaar durende carcinogeniteitsstudie . Tijdens de drie jaar durende PROactive klinische studie werden 14 van de 2605 (0,54%) gerandomiseerd naar ACTOS en 5 van de 2633 (0.,19%) gerandomiseerd naar placebo werden gediagnosticeerd met blaaskanker. Na uitsluiting van patiënten bij wie de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel minder dan één jaar was op het moment van de diagnose van blaaskanker, waren er 6 (0,23%) gevallen op ACTOS en 2 (0,08%) gevallen op placebo. Na voltooiing van het onderzoek werd een grote subgroep patiënten waargenomen gedurende maximaal 10 extra jaren, met weinig extra blootstelling aan ACTOS. Gedurende de 13 jaar van zowel proactieve als observationele follow-up verschilde het optreden van blaaskanker niet tussen patiënten gerandomiseerd naar ACTOS of placebo (HR =1,00; 95% BI: 0,59-1,72) .,
laboratoriumafwijkingen
hematologische Effecten
ACTOS kan leiden tot afname van hemoglobine en hematocriet. In placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken daalden de gemiddelde hemoglobinewaarden met 2% tot 4% bij patiënten behandeld met ACTOS, vergeleken met een gemiddelde verandering in hemoglobine van -1% tot +1% bij patiënten behandeld met placebo. Deze veranderingen traden voornamelijk op binnen de eerste 4 tot 12 weken van de behandeling en bleven daarna relatief constant., Deze veranderingen kunnen verband houden met een verhoogd plasmavolume geassocieerd met de behandeling met ACTOS en zijn waarschijnlijk niet geassocieerd met enige klinisch significante hematologische effecten.
creatinefosfokinase
tijdens protocol-gespecificeerde meting van serum creatinefosfokinase (CPK) in klinische studies met ACTOS werd een geïsoleerde verhoging van CPK tot meer dan 10 maal de bovengrens van het referentiebereik waargenomen bij negen (0,2%) patiënten behandeld met ACTOS (waarden van 2150 tot 11400 IE/L) en bij patiënten behandeld met een comparator., Zes van deze negen patiënten bleven ACTOS krijgen, twee patiënten vertoonden de CPK-verhoging op de laatste dag van het doseren en één patiënt stopte met ACTOS vanwege de verhoging. Deze verhogingen verdwenen zonder duidelijke klinische gevolgen. Het verband tussen deze voorvallen en de behandeling met ACTOS is onbekend.
Postmarketing ervaring
de volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van ACTOS na goedkeuring., Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onzekere omvang, is het over het algemeen niet mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.
- nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch maculair oedeem met verminderde gezichtsscherpte .
- fataal en niet-fataal leverfalen .
postmarketingmeldingen van congestief hartfalen zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACTOS, zowel met als zonder eerder bekende hartziekte en zowel met als zonder gelijktijdige toediening van insuline.,
tijdens postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van ongewoon snelle gewichtstoename en toename die groter was dan die in klinische onderzoeken. Patiënten die dergelijke verhogingen ervaren, moeten worden beoordeeld op vochtophoping en volumegerelateerde voorvallen zoals overmatig oedeem en congestief hartfalen .
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Actos (Pioglitazonhydrochloride)