samenvatting
net als alle cellen hebben kankercellen voedingsstoffen nodig om te groeien. Suiker is een belangrijke brandstof, maar het is verre van de enige behoefte aan kanker. Het huidige onderzoek richt zich op de afhankelijkheid van kanker van het aminozuur glutamine als zwakte.in 1955 deed een Amerikaanse arts genaamd Harry Eagle een verrassende ontdekking over kankercellen die in een gerecht groeien: ze hadden belachelijke hoeveelheden glutamine nodig., Zonder deze chemische stof zouden de cellen stoppen met groeien en uiteindelijk sterven, ondanks alle andere bekende eisen voor leven.
Glutamine is een aminozuur, een van de 20 moleculen die cellen samenbinden tot eiwitten. Het is rijk aan het element stikstof en kan worden afgebroken om dat element te leveren voor de assemblage van andere moleculen, zoals DNA. de verslaving van kankercellen aan glutamine heeft kankerbiologen lang aangetrokken als een potentiële achilleshiel voor de behandeling van de ziekte.,
u hoort veel minder over glutamine dan over suiker, de andere voedingsstof die kankercellen in overvloed consumeren. Maar het is net zo belangrijk. “cellen zijn op zoveel manieren afhankelijk van glutamine”, zegt Natasha Pavlova, een biochemicus die kankermetabolisme bestudeert in het lab van MSK President en CEO Craig Thompson in het Sloan Kettering Institute. “Het is niet alleen betrokken bij de productie van DNA-nucleotiden en andere moleculen, maar het fungeert ook als een valuta om te betalen voor de invoer van andere aminozuren in de cel.,”
De verslaving van kankercellen aan glutamine heeft kankerbiologen lang aangetrokken als een potentiële achilleshiel voor de behandeling van de ziekte. Misschien door het afsnijden van de toevoer van dit aminozuur, kan men kankercellen verhongeren tot de dood. Ongelegen, normale cellen hebben ook glutamine nodig. Daarom zijn geneesmiddelen die glutaminespiegels in het hele lichaam beïnvloeden te giftig om als kankertherapie te gebruiken.
maar naarmate wetenschappers meer leren over hoe kankercellen glutamine gebruiken, hopen ze andere manieren te vinden om selectief de specifieke afhankelijkheid van kanker aan te pakken terwijl ze normale cellen sparen.,
Glutamine: een essentieel niet-essentieel aminozuur
de afhankelijkheid van Kanker van glutamine is eigenlijk enigszins verrassend. Glutamine is technisch gezien een niet-essentieel aminozuur. In tegenstelling tot essentiële aminozuren, die cellen niet kunnen maken op hun eigen en moeten verkrijgen uit het voedsel dat we eten, kunnen cellen gemakkelijk glutamine synthetiseren uit andere grondstoffen. Maar glutamine ‘ s andere deugden maken het uniek.
” het bijzondere aan glutamine is dat alle andere niet-essentiële aminozuren ervan gemaakt kunnen worden, maar andere niet-essentiële aminozuren kunnen glutamine niet vervangen,” legt Dr.Pavlova uit., Het staat ook centraal in verschillende biochemische routes die kankercellen gebruiken om nieuwe celdelen te bouwen.
De behoefte van kanker aan glutamine is zo groot dat sommige kankerveroorzakende oncogenen veranderen hoeveel van glutamine de cellen opnemen en verteren. Een van de bekendste, het gen MYC, bevordert kanker gedeeltelijk door de toegang van kankercellen tot een gestage toevoer van glutamine te vergroten. Cellen met een versterkt MYC-gen maken meer van het enzym dat glutamine omzet in zijn downstreamproducten. Dergelijke cellen worden in wezen verslaafd aan MYC-versterking.,
cellen zijn op zoveel manieren afhankelijk van glutamine.
mutaties in de genen IDH1 en IDH2, die ook veranderen hoe glutamineproducten in een cel worden gebruikt, komen vaak voor bij bepaalde vormen van hersenkanker en leukemie.
deze grote vraag naar glutamine betekent dat de voorraad van glutamine in een tumor vaak vrij laag is. Toch slagen kankercellen er nog steeds in om daar te groeien. Hoe?
Dit suggereert dat cellen alternatieve manieren hebben om hun glutaminevoorraad aan te vullen, zegt Dr.Pavlova.,
een dergelijke aanpassing die zij en haar collega ‘ s hebben bestudeerd, is een toename van de hoeveelheid enzymglutaminesynthetase, die glutamine maakt uit andere grondstoffen, namelijk glucose.haar collega ‘ s van het Thompson lab en medewerkers van Princeton University en New York University (NYU) hebben ook ontdekt dat kankercellen omringende cellen kunnen overspoelen en hun voedingsstoffen kunnen absorberen voor glutamine.,
doelgerichte deprivatie
het aanpassingsvermogen van kankercellen bij het verwerven van voedingsstoffen, zelfs wanneer deze schaars zijn, maakt een eenvoudige aanpak om de glutaminevoorziening van kanker af te snijden waarschijnlijk mislukken.
niettemin zijn er mogelijke benaderingen. Een daarvan is het blokkeren van de invoer van glutamine door tumorcellen specifiek. Sommige onderzoek suggereert dat de eiwit transporter die tumorcellen gebruiken om glutamine te importeren verschillend is van degene die normale cellen gebruiken, en dat deze transporter overvloediger is op tumorcellen., Deze kanker-specifieke transporters zouden een goed doelwit kunnen zijn voor medicijnen die de cellen zouden verhinderen hun fix te voldoen.
de afhankelijkheid van kankercellen van glutamine kan ook dienen als basis voor het afstemmen van therapieën op specifieke mensen. Een aminozuurproduct dat afhankelijk is van glutamine is glutathion. Deze belangrijke cellulaire antioxidant onschadelijk gevaarlijke chemische stoffen genoemd reactieve zuurstof species en zelfs bepaalde drugs.
“glutathion hecht zich aan het medicijn en markeert het als het ware voor verwijdering uit de cel,” legt Dr.Pavlova uit.,
Studies van onderzoekers aan de NYU hebben aangetoond dat longkankertumoren met bepaalde genetische mutaties sterk afhankelijk zijn van glutathion. Interfereren met het gebruik ervan (via geneesmiddelen die glutaminaseremmers worden genoemd) kan een mogelijke behandelingsbenadering zijn.
verschillende lopende klinische studies combineren deze glutamine-veranderende geneesmiddelen met immune checkpoint-remmers of met remmers van receptortyrosinekinasesignalering, het belangrijkste signaal dat cellen vertelt om voedingsstoffen te verwerven en te groeien.,
diagnostisch gebruik
naast de therapeutische mogelijkheden zijn er ook diagnostische mogelijkheden. Op dezelfde manier dat de liefde van kanker voor glucose als basis voor FDG-PET-scans dient, zou zijn afhankelijkheid van glutamine als een ander waardevol diagnostisch hulpmiddel kunnen dienen. Het zou vooral nuttig zijn voor hersentumoren. PET-scans zijn minder nuttig voor het controleren van primaire hersentumoren of tumoren die zich hebben verspreid naar de hersenen van elders in het lichaam, omdat de hersenen zelf neemt veel glucose. Met een scan op basis van glutamine kunnen artsen kankercellen onderscheiden van normale hersencellen.,
onderzoeksteams van MSK volgen deze aanpak actief.
geen dieet Fix
een benadering van hongerende kanker van glutamine die bijna zeker zal falen is veranderingen in het dieet. “We kunnen het glutaminegehalte niet gemakkelijk veranderen met het dieet, omdat het lichaam zo goed werk lijkt te doen bij het handhaven van het glutaminegehalte op een zeer stabiele concentratie,” zegt Dr.Pavlova. “De enige keer dat glutamine niveaus dalen is tijdens intens trauma of sepsis, dat is niet iets wat je zou willen repliceren.,
” met glucose kunnen we tenminste zeggen: ‘probeer pieken van glucose te vermijden door laag glycemisch voedsel te eten’ enzovoort,” voegt ze toe. “Maar met glutamine is het veel lastiger om nuttige aanbevelingen te doen.”