hoewel Restase (0,05% cyclosporine A, Allergaan) alleen is goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor de behandeling van droge ogen, gebruiken oogartsen het off-label voor de behandeling van vele andere aandoeningen. Hier zijn enkele toepassingen die clinici en onderzoekers verkennen.
FDA indicaties
Fase III studies hebben aangetoond dat ciclosporine a zowel veilig als effectief is bij de behandeling van matige tot ernstige droge ogen.
in een Fase III-onderzoek werden de werkzaamheid en veiligheid van cyclosporine A 0,05% en 0 vergeleken.,1% oftalmische emulsies naar vehiculum bij patiënten met matige tot ernstige droge ogen.1 Deze gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde studie omvatte 877 patiënten met matige tot ernstige droge ogen. Patiënten werden tweemaal daags behandeld met ofwel cyclosporine A 0,05% of 0,1% of vehiculum. Behandeling met beide concentraties ciclosporine gaf een significante verbetering ten opzichte van de vehiculum in corneale kleuring en gecategoriseerde Schirmer waarden. Daarnaast ciclosporine 0.,05% behandeling leverde ook aanzienlijk grotere verbeteringen in drie subjectieve maten van droge ogen ziekte in vergelijking met vehicle: wazig zien, noodzaak voor gelijktijdige kunstmatige tranen, en de arts ‘ s evaluatie van de Globale respons op de behandeling. Er was geen dosis-respons effect, en beide ciclosporine a behandelingen vertoonden een uitstekend veiligheidsprofiel, zonder significante topische of systemische nadelige veiligheidsbevindingen.
figuur 1. Schimmelinfectie bij een hoornvliestransplantatiepatiënt.,
In een afzonderlijke fase III-studie werd de veiligheid van cyclosporine 0,1% oftalmische emulsie gedurende een periode van één tot drie jaar geëvalueerd bij matige tot ernstige patiënten met droge ogen.2 Dit was een niet-gerandomiseerde, multicenter, open-label klinische studie met 412 patiënten die eerder gedurende zes tot 12 maanden werden gedoseerd met cyclosporine 0,05% of 0,1% in eerdere fase III-onderzoeken. Patiënten injecteerden oogheelkundig cyclosporine 0,1% tweemaal daags in beide ogen gedurende maximaal drie opeenvolgende perioden van 12 maanden. De studie bleek dat cyclosporine 0.,1% oftalmische emulsie die gedurende één tot drie jaar werd ingenomen, was veilig en werd goed verdragen en ging niet gepaard met systemische bijwerkingen.”deze resultaten vormen een aanvulling op de veiligheidsgegevens van de in de handel verkrijgbare oftalmische emulsie van cyclosporine 0,05%”, zegt Stephen C. Pflugfelder, MD, een van de auteurs van de studie. Dr. Pflugfelder is hoogleraar oogheelkunde aan het Baylor College Of Medicine in Houston.
voegt Eric D. toe, Donnenfeld, MD, een universitair hoofddocent oogheelkunde aan het New York University Medical Center, New York City,”de FDA studies hebben aangetoond dat dit een buitengewoon effectief medicijn is voor de behandeling van patiënten die niet genoeg kwaliteit tranen maken. Deze studies toonden aan dat 15 procent van de patiënten die Restasis kregen een verdrievoudiging van hun Schirmer scores hadden.”
bovendien bleek een studie uitgevoerd door Karl Stonecipher, MD, en collega ‘ s dat het een effectieve behandeling is voor patiënten die lijden aan ernstige droge ogen.,3 de studie omvatte 4.504 oogartsen, optometristen en eerstelijnsartsen uit de hele Verenigde Staten. Gegevens werden verkregen uit patiëntenquêtes met vragen over de ervaringen van patiënten met topische cyclosporine A 0,05% oftalmische emulsie. In totaal voltooiden 5.884 patiënten het onderzoek en de overgrote meerderheid van de patiënten waren vrouwen. Patiënten die het onderzoek voltooiden, bereikten een significante afname van 30 procent in ernst van de symptomen en een afname van 31 tot 36 procent in activiteitsstoornissen ten opzichte van de uitgangswaarde., Het begin van de verlichting werd binnen één week opgemerkt door 32 procent van de patiënten en binnen drie weken door 73 procent.
“Dit waren milde tot ernstige patiënten met droge ogen die typisch droge ogen-gerelateerde klachten vertoonden,” zegt Dr. Stonecipher, die in privé praktijk is in het TLC Eye Center in Greensboro, N. C. ” Het meest opvallende verschil tussen deze studie en de FDA-studies is de snelheid van respons., Ik schrijf dat toe aan het feit dat de patiënten die aanvankelijk waren ingeschreven in de FDA-studies waren de ernstige droge ogen patiënten bij wie niets anders werkte, in tegenstelling tot de Algemene droge ogen patiënt gezien in de dagelijkse praktijk.”
niet-FDA indicaties
een van de belangrijkste off-label toepassingen van Restasis is voor de preventie en behandeling van post-LASIK droge ogen, volgens Dr.Donnenfeld. Hij prematureert alle patiënten met lichte tot matige droge ogen voor LASIK. Restasis verbetert niet alleen de symptomen van droge ogen na LASIK, maar het kan ook de resultaten van de gezichtsscherpte na LASIK verbeteren., “Het oculaire oppervlak is regelmatiger en patiënten bereiken een betere kwaliteit van het gezichtsvermogen met minder verblinding en halo,” zegt hij.
Figuur 2. Verschillende gevallen van meibomiaanse klierdisfunctie.
Een recente gemaskeerde studie omvatte 42 ogen van 21 bijziende droge ogen patiënten die werden beschouwd als slechte kandidaten voor LASIK.4 Ze werden willekeurig verdeeld in twee behandelgroepen. De ene groep kreeg ongepreserverde kunsttranen en de andere groep kreeg Restase., De daling werd 48 uur na de operatie gestaakt en vervolgens hervat voor drie extra maanden. De ogen die Restasis kregen hadden significant betere postoperatieve ongecorrigeerde gezichtsscherpte na één maand en in veel gevallen na één jaar. Bovendien was de best gecorrigeerde gezichtsscherpte van één week beter in de Restasisgroep, en het bleek dat deze ogen sneller herstelden.
Dr., Stonecipher ook onlangs gemeld dat Restase in LASIK patiënten met chronische droge ogen geproduceerd verbetering van de patiënt symptomen post-LASIK en verminderde de impact van droge ogen symptomen op patiënten” dagelijkse activiteiten. (Stonecipher KG, McMackin N. begin van symptoomverlichting bij chronische patiënten met droge ogen na behandeling met cyclosporine 0,05% oftalmische emulsie. Gepresenteerd op de 2005 American Society of Cataract and Refractive Surgery Annual Meeting. In dit onderzoek merkte de meerderheid van de patiënten verlichting van hun symptomen op binnen drie weken en een vermindering van gelijktijdig gebruik van kunstmatige tranen.,
volgens Dr. Pflugfelder is een van de meest effectieve off-label toepassingen van Restasis voor de behandeling van allergische aandoeningen. “Patiënten met eczeem of atopische dermatitis kunnen zeer ernstige conjunctivale en hoornvliesontsteking krijgen. Restasis werkt bijzonder goed voor deze patiënten,” zegt hij.
een recente studie toonde aan dat topische cyclosporine A 0,05% veilig en effectief is bij het verlichten van tekenen en symptomen van ernstige atopische keratoconjunctivitis refractair voor topische behandeling met steroïden.,In deze studie kregen 22 patiënten met atopische keratoconjunctivitis na willekeurige selectie toegewezen aan topische 0,05% cyclosporine A oogdruppels of placebo gedurende een periode van 28 dagen, zes maal per dag gedurende de eerste twee weken en vervolgens vier maal per dag gedurende de laatste twee weken. Uit de studie bleek dat cyclosporine A enig effect had bij het verlichten van de tekenen en symptomen van ernstige atopische keratoconjunctivitis.
Figuur 3. Het gebruik van Restatis kan een patiënt met Thygeson ‘ s keratitis helpen corticosteriods en hun daarmee gepaard gaande risico van cataract te vermijden.
Dr., Pflugfelder merkte op dat Restase ook effectief is bij de behandeling van vernal keratoconjunctivitis. “Dit type van allergische en inflammatoire-gemedieerde keratoconjunctivitis komt meestal voor bij jonge mannen. Het kan ernstig en verblindend zijn, ” zegt hij.
hij merkte op dat Restase een betere keuze is dan steroïden voor de behandeling van zowel atopische keratoconjunctivitis als vernal keratoconjunctivitis omdat de aandoeningen chronisch zijn en jaren kunnen duren., “Deze patiënten zouden zeer frequente steroïde druppels nodig hebben, soms vier keer per dag, om de ziekte te beheersen, dus ze zijn gevoelig voor het ontwikkelen van steroïde complicaties, zoals cataract, glaucoom of infecties. Restasis is een uiterst veilig medicijn dat chronisch kan worden gebruikt,” zegt hij.
een ander off-label gebruik is de preventie van afstoting van het hoornvlies door transplantatie. In deze gevallen wordt Restasis gebruikt als een steroïde-sparende agent of als aanvulling op steroïden. “Transplantaatafstoting wordt voor een groot deel gemedieerd door T-lymfocyten, die de meester immuunregulerende cellen in het lichaam zijn., Cyclosporine is een krachtige remmer van T-lymfocyten, en het voorkomt hun activering,” Dr.Pflugfelder legt uit.
het is ook effectief voor de behandeling van post-corneale transplantatie glaucoom, volgens Dr. Donnenfeld, die een paper over dit onderwerp publiceerde.6 vaak wordt het glaucoom veroorzaakt door corticosteroïden. “Bij patiënten met glaucoom na een hoornvlies transplantatie, als we ze nemen van hun steroïde en zet ze op Restase, ze hebben een aanzienlijke verlaging van de druk,” zegt hij. In feite hebben deze patiënten een gemiddelde intraoculaire drukdaling van 8,2 mmHg.
volgens Henry D., Perry, MD, Restase kan ook voorkomen dat een phakische corneale transplantatie ontvanger van het ontwikkelen van staar. “Dit is vooral handig bij patiënten die jong zijn en keratoconus hebben, zegt Dr.Perry, een associate clinical professor aan Weill Medical College. “Restasis beschermt hun hoornvlies en voorkomt de problemen die kunnen optreden bij langdurig gebruik van corticosteroïden, in termen van staar en secundair glaucoom.”
Drs. Donnenfeld en Perry hebben ook gevonden dat Restase nuttig is bij de behandeling van schimmelinfecties bij keratoplastiepatiënten (zie Figuur 1)., (Perry HD, Donnenfeld ED, Kornstein H, Kanellopoulos AJ. Topische cyclosporine A in het beheer van therapeutische keratoplasty voor mycotische keratitis. Gepresenteerd op de 1999 American Academy of Ophthalmology Annual Meeting.)
“We gebruiken het in combinatie met nonsteroidalen in een poging om corticosteroïden postoperatief te vermijden,” zegt Dr.Perry. “Dit is belangrijk omdat steroïden postoperatief schimmelovergroei versterken en kan de kans op een schimmel herhaling te verbeteren., Daarom, door het vermijden van corticosteroïden, verbeteren we de prognose voor onze patiënten dat de keratoplastie succesvol zal zijn, zowel in termen van duidelijkheid en, belangrijker, het uitroeien van de schimmelinfectie.”
naast waterdeficiënte droge ogen behandelt Restasis ook effectief de dysfunctie van de meibomian klier (zie Figuur 2).In een prospectief onderzoek werden 33 patiënten met een dysfunctie van de meibomiaanse klier gerandomiseerd om gedurende drie maanden tweemaal daags Restasis of placebo te krijgen., Ze werden bij aanvang en aan het einde van elke maand beoordeeld op subjectieve symptomen en objectieve tekenen, waaronder insluitsels van de meibomiaanse klier, vasculaire injectie van de lidsmarge, tarsale telangiectase, fluoresceïnekleuring, tijd voor het afbreken van scheuren en Schirmer-scores.
uit het onderzoek bleek dat tijdens het bezoek van drie maanden verschillende objectieve onderzoeksbevindingen statistisch significant verbeterd waren in de Restasis-groep in vergelijking met placebo. Deze verschillen omvatten vasculaire injectie met de deksel-marge, tarsale telangiectase en fluoresceïnekleuring., De belangrijkste bevinding was de grotere afname van het aantal meibomiaanse klierinsluitingen in de Restasegroep, zegt Dr.Donnenfeld.
hij merkt op dat Restase ook effectief is voor de behandeling van inflammatoire corneale ulceratie, reumatoïde corneale ulceraties, pauciarticulaire juveniele reumatoïde artritis, iridocyclitis en houtachtige conjunctivitis.
volgens Dr. Pflugfelder is Restase ook effectief voor bepaalde soorten oppervlakkige keratitis die typisch optreden na conjunctivitis., Hij zegt dat oppervlakkige keratitis al twee weken na de conjunctivitis kan optreden en maanden of jaren kan duren. Omdat het chronisch kan zijn, kan Restasis een betere behandelingskeuze zijn dan steroïden.
Thygeson ‘ s oppervlakkige keratitis punctata heeft een vergelijkbaar voorkomen en de oorzaak is onbekend (zie Figuur 3). Restase is een goede keuze voor deze patiënten, omdat velen zijn zeer jong, en corticosteroïden kan leiden tot een cataract als ze vaak genoeg worden gebruikt. Kinderen lopen meer risico op staar, alleen vanwege hun leeftijd en hun levensverwachting.
Drs., Donnenfeld en Perry publiceerden ook een studie waaruit blijkt dat Restase nuttig is als primaire of adjuvante therapie voor superieure limbische keratoconjunctivitis.8 ” We gebruiken het als een behandeling voor deze patiënten en ook om hen te helpen in een staat van relatieve rust te houden. Op deze manier vermijden we het gebruik van langdurige corticosteroïden,” zegt Dr.Perry.
hun studie omvatte vijf patiënten met de diagnose Theodore ‘ s superior limbic keratoconjunctivitis. Topische ciclosporine a 0,5% druppels werden vier keer per dag gebruikt in beide ogen., Alle vijf de patiënten hadden een langdurige verbetering van irritatie en gevoel van vreemd lichaam, evenals een verbetering van injectie en filamentaire keratitis. Behalve het branden bij instillatie, waren er geen complicaties gerelateerd aan deze therapie.
Dr. Pflugfelder gebruikt ook Restase bij patiënten met herpetische stromale keratitis.
“Ik gebruik het ook profylactisch bij patiënten met Hashimoto” s thyroiditis, ” zegt Dr.Perry. “Deze patiënten hebben een 20-tot 45-procent kans op het ontwikkelen van keratoconjunctivitis sicca., Met deze hoge waarschijnlijkheid is het profylactische gebruik van Restasis voordelig en gerechtvaardigd”, zegt hij.
De Toekomst van Restase
omdat Restase een T-celmodulator is, zal elke patiënt met een T-celgemedieerde ziekte baat hebben bij het gebruik ervan en Restase heeft verschillende voordelen ten opzichte van steroïden:
• Het remt T-lymfocyten.
• het veroorzaakt geen toename van de IOD.
• het veroorzaakt geen afname in wondgenezing.
• Het remt het fagocytaire systeem niet.
• het veroorzaakt geen staar.
• Het heeft geen effect op virale replicatie.,
* Het verbetert de tear-functie.
“Er zijn mogelijkheden voor het gebruik ervan die we nog niet eens hebben verkend,” zegt Dr.Donnenfeld. “Naarmate ons comfort met cyclosporine toeneemt, zullen nieuwe indicaties voor het gebruik ervan worden opgehelderd. Zijn unieke combinatie van een hoge therapeutische doeltreffendheid en Specifieke t-celmodulatie zonder de inflammatoire wegen te beïnvloeden maakt het tot een zeer laag-risico drug voor de behandeling van deze verschillende ziekten.”
1. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL., Twee multicenter, gerandomiseerde studies naar de werkzaamheid en veiligheid van cyclosporine oftalmische emulsie bij matige tot ernstige droge ogen. Csa Fase 3 Studiegroep. Oogheelkunde 2000; 107: 1220.
2. Barber LD, Pflugfelder SC, Tauber J, Foulks GN. Fase III veiligheidsevaluatie van cyclosporine 0,1% oogemulsie tweemaal daags toegediend aan patiënten met droge ogen gedurende maximaal 3 jaar. Oftalmologie 2005; 112: 1790-1794.
3. Stonecipher K, Perry HD, Gross RH, Kerney DL. De impact van topische cyclosporine A emulsie 0,05% op de resultaten van patiënten met keratoconjunctivitis sicca., Curr Med Res Opin 2005; 21: 1057-1063.
4. Salib G, McDonald M, Smolek M. veiligheid en werkzaamheid van cyclosporine 0,05% druppels VS.niet-geconserveerde kunsttranen bij patiënten met LASIK met droge ogen. J Cataract Refract Surg in pers.
5. Akpek EK, Dart JK, Watson S, et al. Een gerandomiseerde studie van actuele cyclosporine 0,05% in actuele steroid-resistente atopische keratoconjunctivitis. Oftalmologie 2004; 111: 476-482.
6. Perry HD, Donnenfeld ED, Kanellopoulos AJ, Grossman GA. Topische cyclosporine A bij de behandeling van post-keratoplastiek glaucoom. Cornea 1997; 16: 284-288.
7., Perry HD, Doshi-Carnevale S, Donnenfeld ED, Solomon R, Biser SA, Bloom AH. Werkzaamheid van in de handel verkrijgbare topische cyclosporine A 0,05% bij de behandeling van meibomiaanse klierdisfunctie. Hoornvlies in de pers.
8. Perry HD, Doshi-Carnevale S, Donnenfeld ED, Kornstein HS. Topische cyclosporine A 0,5% als een mogelijke nieuwe behandeling voor superieure limbische keratoconjunctivitis. Oftalmologie 2003; 110: 1578-1581.