laag Serumbilirubinegehalte als onafhankelijke voorspeller van incidentie

aangezien beroerte vaker voorkomt in zowel ontwikkelde als ontwikkelingslanden, wordt het voorkomen van beroerte cruciaal.1 in Korea is beroerte de tweede belangrijkste doodsoorzaak na kanker.2

Er is gesuggereerd dat bilirubine niet alleen een afval eindproduct is, maar ook een antioxidant3-5 die bescherming kan bieden tegen ziekten die verband houden met oxidatieve stress.,In verschillende prospectieve studies werd een omgekeerde relatie gemeld tussen bilirubine en de volgende ziekten: hart-en vaatziekten (CVD),7,8 coronaire hartziekten,9 myocardinfarct,10 ischemische hartziekten,11 en sterfte door alle oorzaken en kanker bij mannen,12 hoewel sommige van deze ziekten geen statistische significantie bereikten bij CVD.12 Cross-sectionele studies rapporteerden vergelijkbare resultaten met coronaire hartziekte, 13, 14 perifere vasculaire ziekte, 15, 16 halsslagader intimaal-mediale dikte, 17, 18 en beroerte.,Deze omgekeerde relatie van bilirubine tot CVD werd bevestigd door meta-analyse,en bilirubine is besproken als therapeutisch doelwit voor CVD.5,6

in een recente cross-sectionele studie werd aangetoond dat de totale bilirubine-en CVA-prevalentie in de representatieve nationale gegevens een omgekeerde associatie vertonen waarbij een hogere bilirubinespiegel niet alleen geassocieerd werd met een verminderde CVA-prevalentie maar ook met gunstige CVA-resultaten.De relatie tussen bilirubine en beroerte is echter niet volledig begrepen vanwege beperkte rapporten over deze kwestie., Informatie zoals subtypes van beroerte of verschillende etnische groepen is ook beperkt.

daarom analyseerden we het verband tussen serumbilirubinespiegels en de incidentie van ischemische, hemorragische en alle typen beroerte in een grote prospectieve cohortstudie in Korea.

materialen en methoden

onderzoekspopulatie

de initiële onderzoekspopulatie bestond uit 122 769 deelnemers die van 1994 tot 2001 een gezondheidsonderzoek ondergingen in 2 gezondheidsonderzoekscentra in Seoul., Onder de initiële proefpersonen, proefpersonen met ontbrekende gegevens in de belangrijkste variabelen (n=15 503), hemoglobinegehalte <10 g/dL of >20 g/dL (n=1318), voorgeschiedenis van CVD, cerebrovasculair accident, kanker, voorgeschiedenis van nierziekte of serumcreatinine >2,0 mg/dL, of voorgeschiedenis van toelating (n=10 928) werden uitgesloten. Onder de 95 220 (53 217 mannen) deelnemers, potentiële Gilbert syndroom groep (totaal bilirubine >34.,2 µmol/L , aspartaat aminotransferase <80 IU/L, alanine-aminotransferase <80 IU/L, gamma-glutamyl transpeptidase <80 IU/L, en geen zelf-gerapporteerde geschiedenis van lever-gal-en vaatziekten; n=662) en mogelijke lever-gal-en vaatziekten groep (totaal bilirubine >34.2 µmol/L of aspartaat aminotransferase ≥80 IU/L of aspartaat aminotransferase ≥80 IU/L of serum albumine <3.,5 g / dL of positieve zelf gemelde voorgeschiedenis van lever-en galaandoeningen; n=15 834) werden eveneens uitgesloten om verstorende factoren te vermijden. De definitie van de potentiële groep van het Gilbert-syndroom werd gewijzigd op basis van eerdere werken.De potentiële hepatobiliaire ziektegroep werd gedefinieerd volgens de US NHANES-studie.19 tenslotte werden 78 724 gezondheidsonderzoekers (41 054 mannen, 30-89 jaar) geselecteerd voor de analyses. De toestemming van elke examinator werd niet speciaal verkregen omdat de gegevens werden verzameld uit routinematige gezondheidsonderzoeken., De studie werd goedgekeurd door de Institutional review board of human research van Yonsei University.

gegevensverzameling

basisinformatie werd verkregen uit de gezondheidsonderzoeken van 1994 tot 2001. Elke deelnemer ingevulde gesystematiseerde vragenlijsten die roken gewoonte (nooit roker, ex-roker, of huidige roker), alcohol gewoonte (nondrinker of drinker van een hoeveelheid alcohol), regelmatige lichaamsbeweging (ja of nee), en andere kenmerken, met inbegrip van geschiedenis en eventuele medicatie., Het gewicht, de hoogte en de bloeddruk van de deelnemers werden op een gestandaardiseerde manier gemeten. De BMI werd berekend als gewicht in kilogram gedeeld door hoogte in vierkante meters. De systolische en diastolische bloeddruk werden in zittende positie gemeten met een kwik bloeddrukmeter of automatische manometer. Vers nuchtere serummonsters werden geanalyseerd voor laboratoriumtests. Nuchtere bloedglucose, serumcholesterol, leverfunctietesten en serumbilirubineconcentraties werden gemeten door geautomatiseerde biochemische profilering (Hitachi-7600 analyzer, Hitachi Ltd)., Bilirubineconcentraties werden verzameld in milligram per deciliter eenheden. Serumcreatinine werd gemeten met een Jaffe-methode met kinetische snelheid.

meting van de uitkomst

De uitkomstvariabelen waren incidentie van beroerte en de subtypes daarvan (ischemisch, hemorragisch en alle typen beroerte) zoals vastgelegd in ziekenhuisopnamerapporten van 1994 tot 2007 (mediane follow-upduur, 9,4 jaar). We hebben deze resultaten vastgesteld aan de hand van de gegevens over de ziektekostenverzekering van het National Health Insurance Corporation en de dodelijke gevallen gecontroleerd aan de hand van de nationale overlijdenscertificeringsgegevens.,22,23 ischemische, hemorragische en alle soorten beroertes werden gedefinieerd volgens de International Classification of Diseases 10th Revision codes: ischemische beroerte, I63-I639; hemorragische beroerte, I60-I629; en alle soorten beroertes, I60-I699. Voor die personen met >1 gebeurtenis tijdens de follow-up periode, hebben we alleen de eerste gebeurtenis in onze statistische analyses in aanmerking genomen. Morbiditeit werd geregistreerd volgens de International Classification of Diseases 10th Revision codes op een gestandaardiseerde manier.,22-24 de nauwkeurigheid van de International Classification of Diseases codes for cerebrovasculaire diseases in medical insurance claims for men in Korea werd gerapporteerd als 83,0% in 2000.25

statistische analyse

We classificeerden de concentraties van serumbilirubine in 4 niveaus: 0 tot 10,2, 10,3 tot 15,3, 15,4 tot 22,1, en 22,2 tot 34,2 µmol/L (om bilirubine van milligram per deciliter om te zetten in micromol per liter, vermenigvuldig Bij 17.1)., Type 2 diabetes werd gedefinieerd als deelnemers met zelf gemelde diagnose van type 2 diabetes of deelnemers met nuchtere bloedglucosespiegels ≥126 mg / dL. Hypertensie werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk van ten minste 140 mm Hg, een diastolische bloeddruk van ten minste 90 mm Hg, of een zelf gemelde diagnose van hypertensie.

om de verschillen in baseline-kenmerken van de 4 bilirubinespiegels te onderzoeken, werden voor de leeftijd gecorrigeerde ANOVA-en χ2-test gebruikt. De incidentiepercentages per 100 000 personenjaar werden berekend., Gedeeltelijke Pearson correlatiecoëfficiënten werden verkregen om de relatie tussen log-getransformeerde bilirubine en andere variabelen met aanpassing voor leeftijd te bepalen. Log-getransformeerde bilirubineconcentraties werden gebruikt om een normale verdeling te bereiken. Cox proportionele risicomodellen werden gebruikt om het risico op de incidentie van beroerte te schatten op basis van serumbilirubinespiegels. Ruwe (model I), leeftijdsgecorrigeerde (model II) en multivariabele-gecorrigeerde (model III) analyses werden uitgevoerd met inachtneming van multicollineariteit., We hebben het multivariabele model gebruikt in de Framingham Nakomelingen studie,7 naast de GGT, een nieuwe risicofactor voor hart-en vaatziekten mortaliteit.26 tot slot werden de hazard ratio ‘ s (HR) in model III aangepast voor leeftijd, roken (Niet-roker, ex-roker, huidige roker), alcohol (Ja of nee), lichaamsbeweging (ja of nee), alanine transaminase, totaal cholesterol, type 2 diabetes, hypertensie en GGT. De HR en 95% BI werden berekend. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS statistische software Versie 9.,1 (SAS institute Inc) en afzonderlijk uitgevoerd voor mannen en vrouwen omdat de frequentiepercentages in de 4 bilirubinespiegels verschillend waren tussen mannen en vrouwen (P<0,0001 bij χ2-test). Alle statistische tests waren tweezijdig en statistische significantie werd bepaald als P<0,05.

resultaten

De gemiddelde leeftijd van de deelnemers aan het onderzoek nam af naarmate de serumbilirubinespiegels bij zowel mannen als vrouwen toenamen (P<0,0001)., Er was geen gelijkmatige verdeling van algemene kenmerken over de 4 bilirubinespiegels, waaronder leeftijd, BMI, alaninetransaminase, totaal cholesterol en rookgewoonte. GGT en hypertensie bij vrouwen, alcohol, lichaamsbeweging en type 2 diabetes bij mannen werden ook geassocieerd met bilirubinespiegels (Tabel 1). In voor leeftijd gecorrigeerde partiële correlatieanalyse werden ook aspartaataminotransferase, systolische bloeddruk, nuchtere bloedglucose, triglyceride, high-density lipoproteïne, serumcreatinine en hemoglobine gecorreleerd met log-getransformeerde bilirubineconcentraties (Tabel 2).,

Er was een sterke multicollineariteit tussen aspartaataminotransferase, alaninetransaminase en GGT, en ook tussen totaal cholesterol en triglyceride. Toen we analyseerden met verschillende alternatieve modellen met of zonder systolische bloeddruk, nuchtere bloedglucose, GGT, BMI, creatinine, hemoglobine, triglyceride, high-density lipoproteïne en cholesterol/high-density lipoproteïne ratio,19 was er geen verschil in de uiteindelijke resultaten die de associatie tussen bilirubine niveaus en beroerte incidentie tonen (gegevens niet getoond).,

bij mannen zagen we een beschermende trend van bilirubine tegen een risico op hemorragische beroerte in een niet aangepast model voor de trendtest (P voor trend=0,0151), maar deze verdween toen we ons aanpasten voor leeftijd en andere verstorende variabelen (Tabel 3).

bij vrouwen vonden we significante associaties tussen bilirubine en beroerte in een niet aangepast model voor ischemische beroerte (HR, 0,71; 95% BI, 0,54–0,94 in niveau 3; P voor trend=0,0046) en alle typen beroertes (HR, 0,72; 95% BI, 0,58–0,89 in niveau 3; P voor trend=0,0024)., In aangepaste modellen was er geen significant verband tussen bilirubine en de verschillende typen beroerte bij vrouwen (Tabel 4).

discussie

zelfs na aanpassing voor leeftijd en andere bekende risicofactoren, was de serumbilirubinespiegel nog steeds onafhankelijk geassocieerd met de incidentie van ischemische en alle typen beroerte dosisafhankelijk bij mannen, maar niet bij vrouwen. Het resultaat van onze studie over beroerte valt samen met eerdere rapporten dat bilirubine een onafhankelijke inverse voorspeller is voor CVD.,

In eerdere studies werd een U-vorm correlatie tussen bilirubine en cardiovasculair risico beschreven 9, 11 of gesuggereerd.7,19 in ons rapport hebben we de bilirubineconcentraties verdeeld in 4 niveaus door een concentratiebereik in tegenstelling tot eerdere studies om informatie over deze concentraties te verschaffen. Echter, we hebben alternatieve groepering uitgevoerd om dit probleem te controleren. Onze Analyse met dezelfde groep als de Framingham Nakomelingen studie7 toonde een verminderd risico op ischemische beroerte bij hogere bilirubinespiegels bij mannen., Er was echter geen significant verband tussen bilirubine en het risico van alle typen beroerte bij mannen. Dit resultaat impliceert de mogelijkheid dat de U-vorm toe te schrijven was aan het ontbreken van analyse voor de subtypes van CVD.

in onze studie presenteerden we elke HR voor ischemische, hemorragische en alle soorten beroertes in plaats van totale CVD, en vonden we enkele verschillen tussen de resultaten van ischemische beroerte en de resultaten van hemorragische beroerte., Een sterkere associatie van bilirubine met het risico op ischemische beroerte dan met het risico op hemorragische beroerte kan de anti-atherogene eigenschap van bilirubine ondersteunen die in eerdere rapporten werd gesuggereerd.

bilirubine is een natuurlijk antioxidant.3,4 als antioxidant vertoonde bilirubine een anti-atherogene functie door remming van low-density lipoproteïne-oxidatie27,28 of door remming van vasculaire endotheliale activering, die de anti-atherogene eigenschappen van heme oxygenase-1,29 kan beïnvloeden., De dikte van de carotis intima-media, een voorspeller voor atherosclerose, nam toe bij gezonde proefpersonen met lage bilirubinespiegels, niet alleen bij mannen 17 maar ook bij vrouwen.

in longitudinale cohortstudies werd het verband tussen bilirubine en mortaliteit 12 of tussen bilirubine en cardiovasculaire ziekten7 echter niet statistisch significant bij vrouwen., De Framingham Nakomelingen cohort meldde omgekeerde associaties tussen bilirubine en hart-en vaatziekten toen ze CVD analyseerden die niet specifiek waren voor coronaire hartziekten of beroerte bij mannen maar niet bij vrouwen onder 4276 deelnemers tijdens een 22-jarige follow-up. De multivariate-gecorrigeerde HR voor het risico op CVD voor de hogere bilirubinegroep (14,53–17,94 µmol/L) in vergelijking met de laagste groep was 0,59 (95% BI, 0,39–0,89) bij mannen,7 wat vergelijkbaar is met onze bevindingen (HR, 0,72; 95% BI, 0,58–0,90) van 15,4 tot 22,1 µmol/L voor ischemische beroerte., Deze verschillen bij mannen en vrouwen kunnen worden toegeschreven aan levensstijl factoren, waaronder tabak, alcohol, of dieet. Postmenopauzale vrouwen en mannen accumuleren hogere niveaus van opgeslagen ijzer dan jonge vrouwen,30 en hoge inname van heme ijzer via de voeding is bekend om te worden geassocieerd met een verhoogd risico op coronaire hartziekten.We kunnen een potentieel effect van ijzerbelasting op de heme oxygenase-1 en bilirubine route niet uitsluiten.,

Het definiëren van hyperbilirubinemische subgroep en het uitsluiten van potentiële leverziektepatiënten werd aangewezen als een belangrijke stap om de inverse associaties tussen bilirubine en beroerte te verduidelijken in discussies uit andere gepubliceerde werken.We wijzigden de uitsluitingscriteria van de NHANES-studie: een rapport over actieve leverziekten, 2 keer hoger dan de normale waarde van alaninetransaminase, bilirubine >34,2 µmol/L, of albumine <3,5 mg/dL, en aanpassing voor alcoholinname.,We hebben ook de potentiële Gilbert syndroom groep uitgesloten omdat bekend is dat ze een lagere prevalentie en incidentie van coronaire hartziekten hadden en hogere high-density lipoproteïne en antioxidant niveaus.6 We konden echter geen verschil vinden in het risico op beroerte tussen de potentiële Gilbert-syndroom groep, de potentiële hepatobiliaire ziekte groep, en de belangrijkste analyse groep in onze aanvullende analyse. Toen we HR berekenden zonder ze uit te sluiten (n=95 220), verschilden de resultaten niet van de gerapporteerde resultaten.

Dit onderzoek heeft verschillende beperkingen., De vertegenwoordiging van onze deelnemers is beperkt en de variabelen van beroerte prognose of inname via de voeding ontbreken. We kunnen ook niet uitsluiten selectie bias in onze vrijwilligers die misschien gezondere levensstijl hebben gehad. De bilirubineconcentratie werd slechts eenmaal gemeten, maar we dachten dat de mogelijkheid van verstorende effecten van galaandoeningen minimaal zou kunnen zijn omdat we proefpersonen met abnormale leverenzymen en met lever-en galaandoeningen uitsloten. De nauwkeurigheid van cerebrovasculaire aandoeningen in medische verzekeringsclaims voor mannen werd eerder gemeld,25 maar er waren beperkte gegevens voor vrouwen.,

bij de stoke-gevallen was 15% van de gevallen een hemorragische beroerte, 70% van de gevallen een herseninfarct en 15% van de gevallen een transient ischemic attack (tia).We hebben TIA niet opgenomen in de categorie alle typen beroertes, omdat TIA-patiënten waarschijnlijk worden gemist in het toelatingsverslag vanwege het milde, voorbijgaande symptoom.

onze studie heeft enkele sterke punten. Eerst analyseerden we een grote populatie met mannen en vrouwen. Ten tweede, We uitgesloten proefpersonen met mogelijke lever-en galaandoeningen of Gilbert syndroom., Ten derde waren de kenmerken van de deelnemers homogeen omdat ze allemaal stedelijke middenklasse waren. Tot slot hebben we het specifieke risico voor de subgroepen van beroerte verduidelijkt, waaronder ischemische en hemorragische beroerte.

bilirubine assay is beschikbaar in veel laboratoria en is niet duur. De resultaten in deze grote cohortstudie ondersteunen de potentiële rol van bilirubine om beroerte te voorspellen. Onze bevindingen suggereren dat serumbilirubine een beschermende functie kan hebben tegen een beroerte bij mannen. Verdere studies zijn nodig om de associatie van bilirubine met beroerte te bevestigen., Een grotere steekproefgrootte of langere follow-up tijd zou significante bevindingen in het risico van hemorragische beroerte, evenals in het risico van om het even welk type van beroerte bij vrouwen hebben ontdekt. Verduidelijking van de cut-offwaarde van beschermende bilirubine en interventiestudies kunnen de vraag beantwoorden of bilirubine een therapeutisch doelwit is voor CVD.de auteurs zijn dank verschuldigd aan het personeel van het Koreaanse National Health Insurance Corporation, met name Mungyu Park, de adjunct-directeur.,

financieringsbronnen

deze studie werd ondersteund door een subsidie van het Seoul R&BD-programma, Republiek Korea (10526). Ook dit onderzoek werd ondersteund door een subsidie van het Korea Institute of Oriental Medicine (KIOM, K09200). De financieringsbronnen hadden geen rol bij het ontwerp en de uitvoering van het onderzoek.

informatieverschaffing

geen.

voetnoten