OMIM Entry – # 194190-WOLF-Hirschhorn syndroom; WHS

tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat Wolf-Hirschhorn syndroom (WHS) een aaneengesloten gen deletiesyndroom is geassocieerd met een hemizygous deletie van chromosoom 4p16.3.,

-de-Wolf-Hirschhorn syndroom is een aangeboren misvorming syndroom gekenmerkt door pre – en postnatale groei-deficiëntie, een ontwikkelingsstoornis van de variabele graad, karakteristieke craniofaciale functies (“grieks warrior helm” uiterlijk van de neus, een hoog voorhoofd, prominente glabella, hypertelorism, hoge gewelfde wenkbrauwen, uitpuilende ogen, epicanthal plooien, kort philtrum, onderscheiden mond omlaag gedraaide hoeken, en micrognathia), en een epileptische aandoening (Battaglia et al., 2008).,

Het Wolf-Hirschhorn syndroom wordt gekarakteriseerd door ernstige groeivertraging en mentale defecten, microcefalie,” Griekse helmgezicht ” en sluitingsstoornissen (gespleten lip of gehemelte, coloboom van het oog en hartseptumdefecten) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

bij 2 zwakbegaafde zusters en 2 andere niet-verwante patiënten (1 man, 1 vrouw), Pitt et al. (1984) rapporteerde een schijnbaar onderscheidend syndroom: intra-uteriene groeivertraging met daaropvolgende dwerggroei, en ongewone, karakteristieke facies., Korte bovenlip, opvallende en schuine ogen, telecanthus, brede mond en microcefalie werden beschreven. Donnai (1986) en Oorthuys en Bleeker-Wagemakers (1989) beschreven enkele vergelijkbare gevallen. Lizcano-Gil et al. (1995) beschreef een soortgelijk geval van wat toen het “Pitt-Rogers-Danks syndroom (PRDS)” of “Pitt syndroom,” met de extra eigenschap van optische atrofie. De vader was 37 jaar oud, gevraagd Lizcano-Gil et al. (1995) om nieuwe dominante mutatie met vaderlijk leeftijdseffect te suggereren. Clemens et al., (1995, 1996) beschreef een patiënt waarvan wordt aangenomen dat hij Pitt-syndroom heeft, bij wie de fluorescentie in situ hybridisatieanalyse met behulp van de d4s96-sonde specifiek voor het WHS-gebied bij 4p16.3 microdeletie onthulde in 20 van de 20 geteste metafasecellen. Donnai (1996) en Lindeman-Kusse et al. (1996) vond ook microdeletions van 4p16.3 in 4 patiënten eerder gediagnosticeerd als het hebben van Pitt syndroom. Bovendien, 2 zusters oorspronkelijk gemeld door Pitt et al. (1984) toonde 46,XX,-4 +der 4 t(4;8) (p16.3;p23.1) pat. Hoewel Donnai (1996) en Zollino et al., (1996) merkte op dat 4P-deleties niet in alle gevallen van het Pitt-syndroom waren aangetoond, de mogelijkheid bleef bestaan dat deze gevallen kleine deleties hadden binnen de kritieke WHS-regio.

Wittwer et al. (1996) rapporteerde een familie waarin 3 mannen verwant als eerste neven door draagzusters werden verondersteld om een nieuwe X-gebonden mentale retardatie syndroom te hebben., Typische kenmerken waren prenatale en ernstige postnatale groeivertraging, blindheid als gevolg van microftalmie of optische atrofie, matig tot ernstig gehoorverlies, dysmorfe kenmerken, epilepsie en ernstige mentale retardatie zonder spraak. Urogenitale afwijkingen, malrotatie van de darm, en abnormale segmentatie van de longen werden ook waargenomen. Wieland et al. (2003) deze familie opnieuw onderzocht en concludeerde dat er ook typische skeletveranderingen waren. Bij 1 patiënt toonde radiografisch onderzoek dysplastische laesies aan in het proximale dijbeen en de wervels., Deze laesies waren progressief en werden verondersteld aanwezig te zijn bij een andere patiënt omdat osteochondroma-achtige veranderingen in klinische rapporten werden vermeld. De patiënten hebben nooit kunnen lopen. Ze hadden ook wit haar in de vroege kindertijd, wat contrasteerde met de haarkleur van hun familieleden. Haplotype analyse en onderzoek met microsatelliet en EST markers suggereerde een ziekte locus in een gebied van Xp22, maar geen bewijs voor deletie indicatief van een aaneengesloten gen deletie syndroom werd gevonden., In een klinische en genetische herevaluatie van de 2 levende aangetaste SIB ‘ s in deze familie, Wieland et al. (2014) concludeerde dat de aandoening, eerder genoemd Wittwer syndroom, is een variant van Wolf-Hirschhorn syndroom (zie cytogenetica).

Kant et al. (1997) bestudeerde de patiënten met Pitt syndroom gemeld door Lindeman-Kusse et al. (1996) en Oorthuys en Bleeker-Wagemakers (1989) evenals een extra patiënt. Zij toonden aan dat er in elk geval een schrapping van 4p16 was, die in elke richting overlapte en verder ging dan de kritieke regio van de WHS., Het minimale geschrapte gebied in deze 4 patiënten breidde van d4s126 aan telomere uit, met de grootste schrapping die van D4S394 aan telomere zijn. Als resultaat van hun studie, Kant et al. (1997) beschouwde het waarschijnlijk dat de Pitt en Wolf-Hirschhorn syndromen het gevolg zijn van deletie in hetzelfde gebied van 4p16.

Wright et al. (1998) kwam tot een soortgelijke conclusie uit de analyse van een patiënt met WHS en 2 patiënten met PRD ‘ s. Zij analyseerden de patiënten op moleculair niveau, gebruikend een reeks kosmiden over een 4.5-Mb gebied van 4p16. 3., Ze vonden dat de moleculaire defecten geassocieerd met de 2 syndromen vertonen aanzienlijke overlapping. Zij concludeerden dat de 2 voorwaarden het gevolg zijn van de afwezigheid van soortgelijke, zo niet identieke, genetische segmenten en stelden voor dat de klinische verschillen tussen hen waarschijnlijk het resultaat zijn van allelische variatie in de resterende homolog. Battaglia and Carey (1998) argumenteerden ook dat het Pitt-Rogers-Danks-syndroom in wezen hetzelfde is als het Wolf-Hirschhorn-syndroom, d.w.z. een 4P-deletiesyndroom. Wright et al., (1999) verdedigde verder de conclusie dat WHS en PRD ‘ s klinische variatie van een enkele aandoening vertegenwoordigen. Zij concludeerden dat WHS en PRD ‘ s niet langer afzonderlijk moesten worden beschouwd, maar in plaats daarvan WHS (de oorspronkelijke naam) moesten worden genoemd. De prognose voor patiënten zal worden bepaald door het bereik en de ernst van de symptomen aanwezig in de individuele gevallen.

Battaglia et al. (1999) evalueerde 15 patiënten met het 4P – syndroom (12 vrouwen, 3 mannen) in 3 centra. In 4 van de gevallen werd een follow-up van 16 jaar bereikt., Dertien gevallen werden gedetecteerd door cytogenetica (regelmatige g-banding in 10; hoge-resolutie banding in 3), terwijl de resterende 2 fluorescentie in situ hybridisatie vereisten. Van de 15 patiënten hadden 5 (33,3%) hartlaesies, 7 (47%) orofaciale spleten, 13 (87%) een aanvalsstoornis die met de leeftijd neigde te verdwijnen, en alle 15 hadden ernstige/diepgaande ontwikkelingsachterstand. Eén Italiaanse patiënt had sensorineurale doofheid en één Utah-patiënt had een rechtsgesplitste handafwijking., 2 Utah-patiënten konden met ondersteuning lopen (respectievelijk 4 en 12 jaar oud), terwijl 3 Italiaanse patiënten en 1 Utah-patiënt zonder hulp konden lopen (respectievelijk 4, 5, 5 jaar 9 maanden en 7 jaar oud). Twee van de 3 Italiaanse patiënten bereikten ook overdag controle over de sluitspier. Acht patiënten die seriële elektro-encefalogram studies toonden vrij onderscheidende afwijkingen, meestal langer dan aanvallen. In alle gevallen werd tijdens de follow-upperiode een langzame, maar constante ontwikkeling waargenomen.

Shannon et al., (2001) rapporteerde een studie van 159 gevallen van WHS. Van de 146 gevallen waarin de status kon worden verkregen, waren er 96 in leven, waren er 37 gestorven en werden er 13 ontdekt op basis van prenatale diagnostische tests. De auteurs schatten een minimale geboorte incidentie van 1 op 95.896. De kindersterfte bedroeg 23 van 132 (17%) en in de eerste twee levensjaren was het sterftecijfer 28 van 132 (21%). Gevallen met grote DE novo deleties (proximaal tot en met p15.2) waren waarschijnlijker gestorven dan die met kleinere deleties (odds ratio = 5,7; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,7 tot 19,9)., Een vergelijking van de overlevingscurves voor de novo deleties en translocaties liet geen statistisch significant verschil zien. Shannon et al. (2001) concludeerde dat het sterftecijfer voor WHS lager was dan eerder gemeld en dat er een statistisch significant verband was tussen de deletiegrootte en het totale risico op overlijden in de novo deletiegevallen.

telefonisch onderzoek bij 27 volwassenen met WHS variërend in leeftijd van 17 tot 40 jaar en hun ouders, Worthington et al. (2008) vond dat de meeste patiënten hadden stopzetting van aanvallen in de kindertijd., In 3 jaar tijd was er bij 18 (66%) patiënten geen aanval opgetreden en de gemiddelde leeftijd van de laatste aanval bij degenen die vrij waren van aanvallen was 11,3 jaar. Bovendien merkten veel ouders op dat epileptische aanvallen werden veroorzaakt door koorts. Worthington et al. (2008) merkte op dat deze bevindingen relevant kunnen zijn in genetische counseling.

Verbrugge et al. (2009) gemeld 2 niet-verwante patiënten met genetisch bevestigde WHS geassocieerd met groeivertraging, craniofaciale afwijkingen, hartafwijkingen, en andere anomalieën. MRI toonde vastgebonden ruggenmerg bij beide patiënten., Uit een literatuuronderzoek van 22 meldingen van neuroimaging-bevindingen bij WHS bleek dat de meest voorkomende bevindingen corpus callosum-afwijkingen (71%), signaalafwijkingen in de focale witte stof (46%), vergroting van de laterale en derde ventrikel (42%), volumevermindering van de witte stof (42%) en periventriculaire cysten (29%) waren. Periventriculaire cysten werden geassocieerd met het eerste levensjaar, maar toen bleek te fuseren met de frontale hoorns tijdens de late kindertijd met vergroting van de frontale hoorns.

prenatale diagnose

Tachdjian et al., (1992) beschreven prenatale diagnose van 5 gevallen van WHS bestudeerd vanwege ernstige intra-uteriene groeivertraging gedetecteerd op routine echografie. Bij de autopsie vertoonden de foetussen typische craniofaciale dysmorfie zonder microcefalie. Ernstige nierhypoplasie was de enige constante viscerale anomalie. Midline fusie defecten werden gevonden in alle, variërend van kleine afwijkingen zoals hoofdhuid defect, hypertelorisme, pulmonale isomerisme, gemeenschappelijke mesenterie, hypospadie, en sacrale kuiltjes, gespleten gehemelte, corpus callosum agenese, ventriculair septum defect, en diafragmatische hernia., Vertraagde botleeftijd was aanwezig in alle.

de kritische zone voor de ontwikkeling van WHS bevindt zich distaal van de Huntington disease-linked G8 (D4S10) marker. Hoewel Gusella et al. (1985) vond schijnbare deletie van D4S10 toen zij 7 niet-verwante patiënten met WHS, McKeown et al. (1987) rapporteerde een familie waarin 2 kinderen met WHS de d4s10 locus op het verwijderde chromosoom behielden., WHS in de 2 SIB ‘ s was het resultaat van onevenwichtige segregatie van een reciproke 4;12 translocatie in de moeder.

Altherr et al. (1991) beschreef een moleculaire deletie in 4p als gevolg van een subtiele, erfelijke translocatie tussen chromosomen 4 en 19, leidend tot het Wolf-Hirschhorn syndroom fenotype.

Gandelman et al. (1992) beschreef een subtiele deletie van 4p bij een patiënt met WHS. Gebruikend sondes van 4p16. 3, demonstreerden zij een schrapping van ongeveer 2.5 Mb met het breekpunt dat ongeveer 80 kb distaal aan D4S43 wordt gevestigd.

in 7 gevallen van WHS, Quarrell et al., (1991) vond dat er de novo schrapping of herschikking van 4p was; in elk geval was de afwijking op het vaderlijke chromosoom ontstaan. Een vaderlijk leeftijdseffect werd echter niet waargenomen.

Anvret et al. (1991) rapporteerde moleculaire studies bij 2 patiënten met WHS die aantoonden dat het kritieke gebied binnen 4p16.3 lag. De deletie was van moederlijke oorsprong bij de ene patiënt en van vaderlijke oorsprong bij de andere.

Goodship et al., (1992) beschreef een 2-jarig meisje met ontwikkelingsachterstand en subtiele dysmorfe kenmerken die wijzen op Wolf-Hirschhorn syndroom: hypertelorisme, prominente glabella, korte Filtrum, en karper-vormige mond. Hoewel de chromosoomanalyse met hoge resolutie bij het kind en bij beide ouders normaal was, Wees de moleculaire analyse erop dat het kind geen maternaal allel van sondes van 4p16 had geërfd. De prenatale diagnose in de volgende zwangerschap toonde aan dat de foetus opnieuw Geen maternaal allel voor sondes had die aan 4p16 in kaart brengen., Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) in de moeder toonde een submicroscopische translocatie tussen chromosomen 4 en 10.

Estabrooks et al. (1992) rapporteerde 2 families met een satelliet chromosoom 4 korte arm. Satellieten en stengels komen normaal gesproken voor op de korte armen van acrocentrische chromosomen. Hoewel satellietgebonden niet-acrocentrische chromosomen, vermoedelijk als gevolg van translocatie van een acrocentrisch chromosoom, waren gemeld, was dit het eerste rapport van betrokkenheid van 4p., Door Southern blot analyse en FISH, schrapping van materiaal mapping ongeveer 150 kb van 4pter werd ontdekt. Het fenotype was normaal zonder tekenen van WHS. Estabrooks et al. (1992) speculeerde dat homologie tussen subterminale herhaalsequenties op 4p en sequenties op de acrocentrische korte armen de oorsprong van de herschikking kan verklaren.

Thies et al. (1992) gemeld 3 blijkbaar de novo deletie gevallen van WHS. Moleculaire studies toonden aan dat het verwijderde segment van vaderlijke oorsprong was in 2 en moeder in de andere.

Partington et al., (1997) gemelde individuen uit 3 families waarin sprake was van een translocatie waarbij 4p16.3. Negen individuen hadden klinische kenmerken van Pitt syndroom, en een schrapping van 4p16.3 werd aangetoond door fluorescentie in situ hybridisatie analyse in alle 8 patiënten zo bestudeerd. Elf patiënten hadden een” nieuw ” syndroom bestaande uit overgroei met zware gelaatstrekken en lichte tot matige mentale retardatie. Een duplicatie van 4p16. 3 Werd gevonden bij de 4 onderzochte proefpersonen. Partington et al., (1997) stelde voor dat de de groeiabnormaliteiten in deze 2 families door een doseringseffect van het gen FGFR3 (134934) konden worden verklaard, met één enkele dosis die tot de groeimislukking en een drievoudige dosis aan fysieke overgroei leidt.

Wright et al. (1997) presenteerde een transcript kaart van de WHS kritische regio (WHSCR1), een ongeveer 165 kb gebied (ongeveer 2 Mb van de telomeer, gedefinieerd door D4S166 en D4S3327) dat gen dicht.

Zollino et al. (2003) stelde een nieuwe kritieke regio voor WHS voor, een interval van 300 tot 600 kb op 4p16. 3 tussen D4S3327 en D4S98-D4S168 (WHSCR2; op 1.,9 Mb van de telomere), aansluitend distaal met de WHSCR1 gedefinieerd door Wright et al. (1997).

Wieland et al. (2014) herevalueerde de 2 levende mannetjes uit de familie gemeld door Wittwer et al. (1996) en Wieland et al. (2003) waarin 3 mannetjes verwant als eerste neven door draagzusters werden verondersteld om een nieuwe X-gebonden mentale retardatie syndroom te hebben. Array-gebaseerde moleculaire karyotyping onthulde een cryptische genomische herschikking in beide patiënten met schrapping van ongeveer 8.4 MB op 4p16.3p16.1 en duplicatie van ongeveer 3.9 Mb op 17q25.3., FISH bevestigde de resultaten van de array en identificeerde het afgeleide chromosoom der(4)t(4;17) bij de patiënten en de evenwichtige translocatie bij beide vrouwelijke dragers. Wieland et al. (2014) opgemerkt dat de belangrijkste kenmerken van de patiënten voldoen aan de beschrijving van WHS, met inbegrip van variabele extra manifestaties die gedeeltelijk kunnen worden verklaard door de grootte van de deletie in 4p16.3. Zij concludeerden dat de wanorde in deze familie, eerder genoemd syndroom Wittwer, binnen het fenotypic en genotypic spectrum van WHS valt.

Zollino et al., (2000) rapporteerde de bevindingen bij 16 WHS-patiënten. Bij 11 patiënten werd hemizygositeit van 4p16.3 gedetecteerd door conventionele prometafase chromosoomanalyse; bij 4 patiënten werd het gedetecteerd door moleculaire sondes op ogenschijnlijk normale chromosomen. Eén patiënt had normale chromosomen zonder een detecteerbare moleculaire deletie binnen het kritieke gebied van WHS. Bij elke patiënt met een deletie werd aangetoond dat de deletie terminaal was door FISH. Het proximale breekpunt van de herschikking werd vastgesteld door prometaphase chromosoomanalyse in gevallen met een zichtbare schrapping. Het breekpunt was binnen de 4p16.,1 band bij 6 patiënten, blijkbaar samenvalt met de distale helft van deze band bij 5 patiënten. De auteurs gebruikten een set van overlappende kosmide klonen verspreid over het 4p16. 3 gebied om de omvang van elk van de 4 submicroscopische deleties vast te stellen. Er werden variaties gevonden in zowel de grootte van de verwijderingen als de positie van de breekpunten. De precieze definitie van het cytogenetische defect maakte een analyse van genotype/fenotype correlaties in WHS mogelijk, wat leidde tot het voorstel van een reeks minimale diagnostische criteria. Verwijdering van minder dan 3.,5 Mb resulteerde in een mild fenotype, waarbij misvormingen afwezig waren. De afwezigheid van een detecteerbare moleculaire deletie was nog steeds consistent met de diagnose WHS. Op basis van deze waarnemingen werd een “minimaal” WHS-fenotype afgeleid, waarvan de klinische manifestaties beperkt zijn tot het typische gezichtsuitdrukking, milde mentale en groeivertraging en congenitale hypotonie.

De T(4;8)(p16;p23) translocatie, in de gebalanceerde of ongebalanceerde vorm, is meerdere malen gerapporteerd (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) van mening dat de T(4;8) (p16;p23) translocatie kan worden onopgemerkt in routinematige cytogenetica, en suggereerde dat het de meest frequente translocatie na t (11q;22q), die de meest voorkomende reciproke translocatie in mensen (Kurahashi et al., 2000; zie 609029). Giglio et al. (2002) toonde aan dat proefpersonen met der(4) WHS hadden, terwijl proefpersonen met der (8) een milder spectrum van dysmorfe kenmerken vertoonden. Twee paren van de vele olfactorische receptor (OR) genclusters bevinden zich dicht bij elkaar, op zowel 4p16 als 8p23. Giglio et al., (2001) toonde aan dat een inversiepolymorfisme van het OR-gebied bij 8p23 een cruciale rol speelt in de generatie van chromosomale onevenwichtigheden door ongebruikelijke meiotische uitwisselingen. Hun bevindingen leidden tot Giglio et al. (2002) onderzoeken of of-gerelateerde inversiepolymorfismen bij 4p16 en 8p23 ook betrokken kunnen zijn bij de oorsprong van de T(4;8) (p16;p23) translocatie. Bij 7 proefpersonen (5 van hen vertegenwoordigden de novo gevallen en waren van maternale oorsprong), waaronder personen met onevenwichtige en evenwichtige translocaties, Giglio et al., (2002) toonde aan dat breekpunten binnen de 4p en 8p of genclusters vielen. Vissen experimenten met bacteriële kunstmatige chromosoom (BAC) sondes ontdekt heterozygote submicroscopische inversies van zowel 4p en 8p regio ‘ s in alle 5 moeders van de novo proefpersonen. Heterozygote inversies op 4p16 en 8p23 werden waargenomen bij respectievelijk 12,5% en 26% van de proefpersonen in de controlegroep, terwijl 2,5% van hen als dubbel heterozygoot werd gescoord.

om het onderscheidende WHS-fenotype te definiëren en de specifieke klinische manifestaties ervan in kaart te brengen, Zollino et al. (2003) onderzocht in totaal 8 patiënten met een 4p16.,3 microdeletion. De omvang van elke deletie werd vastgesteld door FISH, met een kosmide contig die het hele genomische gebied van MSX1 (142983) in de distale helft van 4p16.1 tot de subtelomere locus D4S3359 overspande. De verwijderingen waren 1,9-3,5 Mb, en alle waren terminaal. Alle patiënten hadden een mild fenotype, waarbij ernstige misvormingen meestal afwezig waren. De hoofdomtrek was normaal voor de lengte bij de 2 patiënten met de kleinste verwijderingen (1,9 en 2,2 Mb). De voorheen aanvaarde WHS kritische regio, een 165-kb interval op 4p16. 3 gedefinieerd door de loci D4S166 en D4S3327 (Wright et al.,, 1997) volledig bewaard gebleven bij de patiënt met de 1,9-Mb deletie, ondanks een typisch WHS fenotype. De schrapping in deze patiënt overspande het chromosoomgebied van D4S3327 aan telomere. Klinisch werd het kenmerkende WHS-fenotype bepaald door de aanwezigheid van typische gezichtsuitdrukking, mentale retardatie, groeivertraging, congenitale hypotonie en epileptische aanvallen. Deze tekens vertegenwoordigen de minimale diagnostische criteria voor WHS. Dit basisfenotype werd gevonden door Zollino et al. (2003) om distaal in kaart te brengen naar de kritieke regio die op dat moment werd geaccepteerd. Zollino et al., (2003) stelde een nieuwe kritische regio voor WHS, die zij aangewezen WHSCR2, als een 300 – 600-kb interval op 4p16.3 tussen D4S3327 en D4S98-D4S168, aangrenzend distaal met de WHSCR gedefinieerd door Wright et al. (1997). Onder de kandidaat-genen die reeds voor WHS zijn beschreven, beschouwden de auteurs LETM1 (604407) waarschijnlijk pathogenetisch betrokken bij aanvallen. Op basis van genotype-fenotype correlatie analyse, adviseerden zij het WHS fenotype te verdelen in 2 verschillende klinische entiteiten, een “klassieke” en een “milde” vorm.

Nieminen et al., (2003) onderzocht het gebit en de aanwezigheid van het MSX1 (HOX7) gen (142983) bij 8 Finse patiënten met afwijkingen van 4p, waaronder 7 met WHS. Vijf van de WHS patiënten gepresenteerd met agenesis van verschillende tanden, wat suggereert dat oligodontia een gemeenschappelijke, hoewel eerder niet goed gedocumenteerd, kenmerk van WHS kan zijn. Volgens FISH-analyse ontbraken de 5 patiënten met oligodontia 1 kopie van MSX1, terwijl de andere 3 beide kopieën hadden. Eén van de patiënten in de laatste groep was de enige met een gespleten gehemelte. Nieminen et al., (2003) concludeerde dat haploinsufficižntie voor MSX1 dient als een mechanisme dat selectieve tand agenese veroorzaakt, maar op zichzelf is niet voldoende om mondspleten veroorzaken.

Van Buggenhout et al. (2004) rapporteerden 6 patiënten met kleine deleties van chromosoom 4p die het kritieke gebied van WHS bedekken of flankeren, waarvan 5 met milde fenotypische kenmerken van WHS. Twee patiënten met kleine interstitiële deleties maakten verdere verfijning van de fenotypische kaart van het gebied mogelijk. Deze analyses wezen hemizygositeit van het WHSC1 (602952) gen aan als de oorzaak van de typische WHS gelaatsuitdrukking., De resultaten toonden aan dat de andere belangrijke kenmerken (microcefalie, gespleten gehemelte en mentale retardatie) waarschijnlijk het gevolg zijn van haploinsufficiëntie van meer dan 1 gen in het gebied en dus echte aaneengesloten fenotypen van het gensyndroom zijn. De breekpunten in de 3 terminale deleties die in deze studie werden geïdentificeerd, vielen samen met hiaten in de menselijke genoom-conceptvolgorde. Van Buggenhout et al., (2004) toonde aan dat 1 van deze hiaten een olfactorische receptor gencluster bevat, wat suggereert dat low copy herhalingen niet alleen ectopische meiotische recombinaties bemiddelen, maar ook gevoeligheidsplaatsen zijn voor terminale deleties.

Rodriguez et al. (2005) meldde een 4-jarig meisje met een subtelomere deletie van 4p16.3 die een typische WHS gezichtsuitdrukking, groei en psychomotorische vertraging had, en 2 episodes van koortsstuipen. FISH onthulde dat de 1.,9-Mb de schrapping in deze patiënt was van marker D4S3327 aan telomeer, waarbij het distalere kritieke gebied WHS (WHSCR2) wordt gesteund die door Zollino et al wordt voorgesteld. (2003).

Maas et al. (2008) gebruikte hoge-resolutie array vergelijkende genomic hybridisatie om DNA van 21 WHS patiënten met zuivere 4P deleties te analyseren, met inbegrip van 8 met een cytogenetisch zichtbare deletie en 13 met een submicroscopische deletie. Acht patiënten waren eerder gemeld. Zes hadden klassieke terminale 4P-deleties variërend in grootte van 1,9 tot 30 Mb, maar 1 patiënt met lichte klinische kenmerken had een 1.,4-MB verwijdering, de kleinste ooit gemeld. Interstitiële deleties werden geïdentificeerd bij 4 patiënten. Door vergelijking van de fenotypen en schrappingen, Maas et al. (2008) positioneerde de genen die microcefalie en groeivertraging veroorzaken tussen 0,3 en 1,4 Mb in het 4pter-gebied.

Kerzendorfer et al. (2012) bestudeerde 3 WHS patiënt cellijnen met verschillende deleties van chromosoom 4p16., De cellijnen toonden variabele deletie van de genen SLBP (602422) en/of NELFA (606026), afhankelijk van de grootte van de deletie, zoals blijkt uit eiwitexpressiestudies. Beide genen zijn betrokken bij Histon biogenese. Alle patiëntencellijnen vertoonden een vertraagde progressie van de S-fase naar de M-fase van de celcyclus, evenals verlaagde niveaus van chromatine-geassocieerde histonen na DNA-replicatie in vergelijking met wildtype cellen, consistent met onderexpressie van de SLBP-en nelfa-genen. Dit werd geassocieerd met verhoogde expressie van de niet-chromatine-geassocieerde Histon Chaperon H3 (Zie, bijv.,, HIST1H3A, 602810). De geduldige cellen toonden ook defecte replicatie van DNA en verhoogde gevoeligheid aan camptothecin, die dubbel-bundel breuken van DNA veroorzaakt. De bevindingen leverden een mechanisme op voor veranderde progressie van de celcyclus en verminderde DNA-replicatie die kan bijdragen aan de klinische kenmerken van WHS, zoals groeivertraging en microcefalie.

bij muizen worden de homologen van genen die betrokken zijn bij WHS in kaart gebracht op chromosoom 5 in een gebied van geconserveerde syntenie met humaan 4p16. 3. Naf et al., (2001) gegenereerd en gekarakteriseerd 5 muis lijnen met straling-geïnduceerde deleties verspreid over het whscr syntenische gebied. Vergelijkbaar met WHS patiënten, deze dieren waren groei-vertraagd, gevoelig voor epileptische aanvallen, en toonde midline (gehemelte sluiting, staartknikingen), craniofaciale, en oculaire afwijkingen (colobomen, corneale opaciteiten). Andere fenotypen waren cerebellaire hypoplasie en een verkorte hersenschors. De expressie van WHS-achtige eigenschappen was variabel en beïnvloed door de achtergrond van de stam en de deletiegrootte.

Nimura et al., (2009) toonde aan dat de h3k36me3-specifieke Histon methyltransferase Whsc1 (602952) in transcriptionele Regulatie samen met ontwikkelingstranscriptiefactoren waarvan de defecten overlappen met de menselijke ziekte WHS. Nimura et al. (2009) vond dat Muis Whsc1, 1 van 5 vermeende Set2-homologen, h3k36me3 langs euchromatin bestuurde door met de celtype-specifieke transcriptiefactoren Sall1 (602218), Sall4 (607343), en Nanog (607937) in embryonale stamcellen, en Nkx2-5 (600584) in embryonale harten te associëren, die de uitdrukking van hun doelgenen regelen., Whsc1-deficiënte muizen vertoonden groeivertraging en verschillende WHS-achtige middenlijnafwijkingen, waaronder congenitale cardiovasculaire afwijkingen. De effecten van Whsc1 haploinsufficižntie waren verhoogd in nkx2-5 heterozygote mutantenharten, wat wijst op hun functionele link. Nimura et al. (2009) stelde voor dat WHSC1 samen met ontwikkelingstranscriptiefactoren functioneert om de ongepaste transcriptie te voorkomen die tot verschillende pathofysiologieën kan leiden.

McQuibban et al., (2010) identificeerde het Drosophila gen CG4589 als ortholog van LETM1 (604407), die zij beschouwd als een kandidaat gen voor beslagleggingen die in WHS worden gezien. De auteurs analyseerden de gevolgen van het downreguleren van het gen cg4589, dat zij dmletm1, op mitochondrial functie in vivo en in vitro omgedoopt hebben. Voorwaardelijke inactivatie van de DmLETM1-functie in specifieke weefsels resulteerde in het opruwen van het volwassen oog, mitochondriale zwelling en ontwikkelingsdood in larven in het derde stadium, mogelijk het resultaat van gedereguleerde mitofagie., Neuronale-specifieke downregulatie van DmLETM1 resulteerde in een verslechtering van het bewegingsgedrag bij de vlieg en verminderde synaptische neurotransmitterafgifte. DmLETM1 aangevuld groei en mitochondriale K+/H+ uitwisseling (KHE) activiteit in gist deficiënt voor LETM1. De auteurs stelden voor dat DmLETM1 functioneert als een mitochondriale osmoregulator door zijn mitochondriale K+/H+ uitwisseling activiteit en kan een deel van de pathofysiologische WHS fenotype verklaren.,

De Die-Smulders en Engelen (1996) beschreven een 50-jarige vrouw met kyfoscoliose en typische klinische manifestaties van het Pitt-syndroom die een duplicatie van het segment 11q22-q23 bleek te hebben. Andere familieleden werden niet karyotypeerd.