orthostatische hypertensie door vasculaire adrenerge overgevoeligheid

normaal fluctueert de bloeddruk (BP) slechts minimaal met posturale veranderingen als gevolg van autoregulerende mechanismen.1 een zekere orthostatische toename van de diastolische BP treedt op, met name bij hypertensieve patiënten, en is het gevolg van een toename van de vasculaire weerstand.2 een subgroep van patiënten met essentiële hypertensie heeft een verhoogde sympathische activiteit.,Orthostatische hypotensie komt vaak voor en de fysiologie ervan is goed gekarakteriseerd,56 maar er zijn weinig meldingen van orthostatische hypertensie. Bij één groep van 181 patiënten met orthostatische hypertensie, gedefinieerd als een orthostatische stijging van de diastolische bloeddruk boven 90 mm Hg en diastolische bloeddruk in liggende positie onder 90 mm Hg, werden 12 patiënten onderzocht; hun orthostatische hypertensie was gerelateerd aan overmatige veneuze pooling, wat resulteerde in een verminderde cardiale output gevolgd door een overmatige stijging van de plasmacatecholamines, wat leidde tot vasoconstrictie.,Er zijn twee meldingen van renale orthostatische hypertensie gerelateerd aan nefroptosis en posturale activatie van het renine-angiotensinesysteem.Sapru et al10 rapporteerden bij een man bij wie voorbijgaande orthostatische hypotensie vooraf ging aan de orthostatische stijging van de bloeddruk. Autonome evaluatie toonde een verminderde baroreflex gevoeligheid aan en een overdreven pressor respons op de koude pressor test en Valsalva fase 2. Gecombineerd autonome blokkade met propranolol en atropine afgeschaft de posturale BP veranderingen., Deze gegevens suggereerden dat de overdreven pressorrespons te wijten was aan een toename van de systemische vasculaire weerstand die groter was dan de behoefte als gevolg van een tijdelijke posturale daling van het hartminuutvolume.

Araki et al11 beschreven een 75-jarige vrouw met orthostatische hypertensie. Haar evaluatie omvatte metingen van plasmarenine activiteit en aldosteron en norepinefrine niveaus, die normaal waren en een normale reactie op staan vertoonden; ze had ook een normale hartslag en BP reacties op intraveneuze fenylefrine en phentolamine, isoproterenol, propranolol en atropine., Zij concludeerden dat zij een verminderde parasympathische en β-adrenerge tonus had met een verhoogde β – En α-adrenerge gevoeligheid.

We beschrijven een patiënt met een normale bloeddruk in liggende positie en duidelijke orthostatische hypertensie zonder voorbijgaande orthostatische hypotensie. Haar orthostatische hypertensie lijkt secundair te zijn aan vasculaire hyperreactiviteit aan endogene drukprikkels.

Case Report and Methods

een blanke vrouw van 44 jaar werd voor het eerst opgemerkt dat ze een hoge bloeddruk had tijdens een routineonderzoek 14 jaar voor toelating., Daaropvolgende BP-metingen werden uitgevoerd met de patiënt in liggende positie en waren in een normaal bereik. Drie jaar voor opname merkte de patiënt een geleidelijk begin van vermoeidheid, duizeligheid, kortademigheid en hoofdpijn op. Op dit moment was haar zittende BP-waarde 180 tot 200/100 tot 114 mm Hg. Ze werd behandeld met hydrochloorthiazide en propranolol, en hoewel haar hypertensie matig goed onder controle was, klaagde ze over pijn op de borst, duizeligheid en zwakte, wat stopzetting van haar behandeling noodzakelijk maakte., Haar evaluatie omvatte elektrocardiografie en longscan, die normaal waren, en echocardiogram en hartkatheterisatie, die lichte mitralisklepprolaps met normale kransslagaders toonde, geen linkerventrikelhypertrofie, en geen mitralis regurgitatie. Loopband oefening test was normaal. Ze probeerde een verscheidenheid aan antihypertensiva, waaronder clonidine, prazosine, metoprolol, atenolol, hydralazine en captopril, maar elk moest worden stopgezet als gevolg van invaliderende bijwerkingen. In het bijzonder resulteerde prazosine in een therapeutische dosis van 2 mg in een BP van 80/60 mm Hg en bijna-syncope., Van nota is het feit dat de patiënt een geschiedenis van intolerantie voor over-the-counter “koude” medicijnen had, resulterend in hoofdpijn, duizeligheid, en wazig zien. Urinair 4-hydroxy-3-methoxymandelzuur en 5-hydroxyindoleacetinezuur waren normaal, en de renale arteriografie vertoonde een scherp gehoekte maar geen stenotische linker nierslagader met een verlengde arteriële fase. Op dit moment werd voor het eerst opgemerkt dat de bloeddruk van de patiënt normaal was toen ze lag, maar zou stijgen tot hypertensieve niveaus nadat ze rechtop ging zitten of stond., Ze werd opgenomen in het General Clinical Research Center in het San Francisco General Hospital voor verdere evaluatie van orthostatische hypertensie.

haar geschiedenis was onopvallend. Familiegeschiedenis was opmerkelijk voor een vader, moeder en zoon met hypertensie en drie ouderlijke familieleden met nierziekte. Bij lichamelijk onderzoek, haar gewicht was 61,4 kg; Lengte, 165 cm; en BP, 110 tot 120/80 tot 90 mm Hg, met een hartslag van 70 slagen per minuut (bpm) terwijl liggende, en 170 tot 180/100 tot 110 mm Hg en 85 bpm na het staan. Fundi vertoonde lichte arteriolaire vernauwing., Cardiaal onderzoek toonde een S4 en graad 1/6 apicale systolische ruis met intermitterende niet-uitwerping systolische klik. Serumchemie, bloedbeeld, urineonderzoek, elektrocardiogram en röntgenfoto van de borst waren normaal. Schildklierfunctietest en 24-uurs urinair 4-hydroxy-3-methoxymandelzuur werden herhaald en waren normaal. Urinaire aldosteronspiegels waren geschikt voor de overeenkomstige 24-uurs urinaire elektrolyten. De uitscheiding van aldosteron steeg van 29 tot 137 tot 174 nmol/dag, met een overeenkomstige uitscheiding van natrium in de urine van 124, 10 en minder dan 5 mEq / 24 uur., Nieraderkatheterisatie werd uitgevoerd voor het meten van de differentiële nieraderrenine activiteit in liggende en rechtopstaande (45°) posities. Posturale verandering veroorzaakte de typische stijging van BP en hartslag van 144/90 mm Hg en 64 bpm tot 174/118 mm Hg en 100 bpm. De reninespiegels waren normaal en vertoonden geen lateralisatie als reactie op de positieverandering.

Infusiestudies

om te bepalen of de patiënt een verhoogde respons op catecholaminen had, bestudeerden we pressorresponsen op noradrenaline met de patiënt in liggende positie., Noradrenaline werd geïnfundeerd met snelheden van 5, 10, 25, 50 en 100 ng/kg per minuut gedurende elk 10 minuten, en de BP-waarden werden geregistreerd. De pressordosis werd bepaald als de infusiesnelheid van noradrenaline die nodig is om een 30% verhoging van de systolische BP te produceren. In liggende houding werd angiotensine II (Ang II) geïnfundeerd met een snelheid van 0,05, 0,1, 0,2, 0,5 en 1,0 ng/kg per minuut gedurende elk 6 minuten. De pressordosis werd berekend als de hoeveelheid Ang II die nodig is om een toename van de diastolische bloeddruk van 20 mm Hg te veroorzaken. β-adrenerge responsiviteit werd onderzocht door snelle intraveneuze injecties van 0,1, 0,2, 0,4, 0.,8, en 1,6 µg isoproterenol. β-adrenerge gevoeligheid werd uitgedrukt als de dosis die nodig is om de hartslag met 25 slagen per minuut te verhogen.

farmacologische Blokkadestudies

om de rol van angiotensine in de posturale BP-respons te beoordelen, injecteerden we saralasin (Ang II) met 0,04 en 10 µg / kg per minuut met de patiënt in liggende en staande positie. Intraveneuze injecties van 4 en 8 µg/kg phentolamine, 0,15 mg / kg propranolol en 8 en 17 µg/kg atropine werden toegediend met de patiënt liggende en zittende. Bloeddruk en hartslag werden voor en na elke injectie geregistreerd.,

Baroreceptor Reflexstudies

tijdens hartkatheterisatie werden bolusinjecties van 10 en 20 µg fenylefrine en 20, 40, 80 en 150 µg nitroglycerine toegediend met de patiënt in liggende houding. Systolische BP vanaf het tijdstip van injectie tot het hoogste of laagste niveau na injectie werd uitgezet tegen het RR-interval erna. De gevoeligheid van de Baroreceptor werd uitgedrukt als een verandering in RR-interval (milliseconden) ten opzichte van de verandering in systolische bloeddruk (millimeter kwik). Pressorgevoeligheid werd gedefinieerd als een verandering in systolische BP per 100 µg fenylefrine., Fysiologische studies tijdens de hartkatheterisatie omvatten carotis sinus massage, aanhoudende handgreep, Valsalva manoeuvre, en fiets oefening in liggende en zittende posities. Tussen de tests werden drie tot vier minuten toegestaan om de bloeddruk en de hartslag terug te laten keren naar de basislijn.

resultaten

BP-respons op posturale verandering

BP-metingen werden continu geregistreerd door een intra-arteriële katheter. Een typische BP reactie op positieverandering was van 140/80 liggend tot 190/110 zittend tot 205/120 mm Hg staand., De BP-stijging vond onmiddellijk na positionele verandering plaats, zonder initiële daling van de BP. De druk plateaureerde in minder dan een minuut en bleef zo lang als rechtop houding werd gehandhaafd. Hemodynamische studies uitgevoerd tijdens hartkatheterisatie overeenkomend met BP-metingen toonden geen significante verandering aan in het cardiale output, met een toename in systemische vasculaire weerstand met posturale verandering (Tabel 1). Er werd geen voorbijgaande daling van de bloeddruk of het cardiale output waargenomen., Deze gegevens suggereren dat de posturale hypertensie werd veroorzaakt door een primaire toename van de systemische vasculaire weerstand en geen respons was op een voorbijgaande afname van het cardiale output.

Catecholaminerespons op posturale verandering

om de mogelijkheid van overmatige afgifte van catecholamine als oorzaak voor hypertensie te onderzoeken, hebben we de veneuze plasmaspiegels van noradrenaline en epinefrine gemeten., De niveaus werden binnen een normale bereik is en aangetoond een juiste verhogen wanneer de patiënt stond: Met de patiënt in rugligging voor 30 minuten en staat voor de 5 en 10 minuten, noradrenaline niveau 0.96, 1.60, en 1.59 nmol/L (164, 272, en 270 pg/mL; normaal in rust, 0.66 3,88 nmol/L), respectievelijk, en adrenaline niveaus werden 71, 76, en 49 pmol/L (13, 14 en 9 pg/mL; normaal in rust <272 pmol/L). 24-uurs catecholaminespiegels in de urine lagen ook binnen een laag normaal bereik: norepinefrine, 295 nmol (50 µg); epinefrine, 8.,7 nmol (1,6 µg); normetaanfrine, 1,5 µmol (285 µg); en metaanfrine, 0,6 µmol (114 µg).

Infusiestudies

de dosis noradrenaline die nodig is om de systolische BP van de patiënt met 20 mm Hg te verhogen, was 10 ng/kg per minuut, terwijl bij gezonde proefpersonen de vereiste dosis 140 ng/kg per minuut is en bij hypertensieve proefpersonen de dosis 87 ng / kg per minuut.1213 de dosis die nodig was om de BP met 30% te verhogen was 22 ng/kg per minuut, waarbij de dosis voor gezonde proefpersonen 251 ng/kg per minuut was.,14 dus, onze patiënt had een pressor gevoeligheid voor noradrenaline 11 tot 14 keer die van normaal. De pressordosis van Ang II, berekend als de hoeveelheid Ang II die nodig is om een toename van de diastolische bloeddruk van 20 mm Hg te veroorzaken, was 0,35 ng/kg per minuut. De gerapporteerde gemiddelde bloeddrukdosis voor gezonde proefpersonen is 7,4 tot 9,1 ng / kg per minuut.1516 onze patiënt had een 20-voudige verhoging van pressorgevoeligheid voor Ang II. haar isoproterenolgevoeligheid was 1,14 µg, die binnen het normale bereik is.,1718

farmacologische Blokkadeonderzoeken

terwijl de patiënt in liggende positie een lichte pressorrespons vertoonde tot 10 µg/kg per minuut saralasine. Bij het opstaan werd haar hypertensieve respons echter niet afgezwakt (bloeddruk en hartslag veranderden van 144/98 mm Hg en 60 bpm naar 176/122 mm Hg en 84 bpm). Deze bevinding suggereert dat orthostatische hypertensie bij deze patiënt niet renine-angiotensine afhankelijk was. Intraveneuze injectie van 4 µg/kg phentolamine verlaagde haar bloeddruk van 170/95 tot 155/85 mm Hg en verhoogde haar hartslag van 96 naar 108 bpm., Een dosis van 8 µg / kg veroorzaakte een meer dramatische daling van de bloeddruk, van 145/80 tot 115/75 mm Hg, en precipieerde pijn op de borst. Toediening van 0,15 µg/kg propranolol IV deed de posturale hypertensieve respons niet afzwakken, maar vertraagde de hartslag adequaat van 108 tot 84 SPM wanneer de patiënt in liggende positie was en tot 70 SPM wanneer hij zat. Daaropvolgende atropine-injectie van 8 en 17 µg / kg resulteerde in tachycardie, lichte verhoging van de bloeddruk in liggende positie en afzwakking van de houdingshypertensieve respons (145/85 mmHg, 68 bpm bij aanvang; 159/90 mmHg, 90 bpm na atropine; 155/90 mmHg, 100 bpm na het opstaan).,

Baroreceptor Reflexstudies

injectie van 20 µg fenylefrine resulteerde in een baroreflex sensitivity index van 5,82 ms / mm Hg. De gerapporteerde waarden voor normotensieve proefpersonen in de controlegroep zijn 9,9±5,4 en 13,2±8,1 ms / mm Hg1920 en voor hypertensieve proefpersonen is 7,37±5,05 ms/mm Hg. Injectie van 40 en 80 µg nitroglycerine resulteerde in baroreflex-indexen van 3,9 en 3,3 ms/mmHg, vergelijkbaar met de waarden die werden gevonden bij hypertensieve proefpersonen (3,7 ms/mmHg) en lager dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen (8,4 ms/mmHg).,De pressorgevoeligheid voor fenylefrine, gedefinieerd als de verandering in systolische BP per 100 µg geneesmiddel, was 360 mmHg, wat 22 maal die van normotensieve proefpersonen (17 mmHg) en 10 maal die van hypertensieve proefpersonen (36 mmHg) is.De depressorrespons na 80 µg nitroglycerine was drie keer groter dan die van normotensieve proefpersonen (25 mmHg) en hypertensieve proefpersonen (36 mmHg).Er was geen respons op een massage van de sinus van de halsslagader terwijl de patiënt in liggende of zittende houding lag.,

liggende Valsalva manoeuvre resulteerde in een normale verlaging van de bloeddruk van 145/80 tot 115/100 mm Hg gevolgd door een passende overschrijding na vrijlating (190/100 mm Hg, Tabel 2). De bijbehorende hartslag was respectievelijk 84, 120 en 72 bpm. Toen de Valsalva manoeuvre werd gedaan met de patiënt zittend, BP daalde van 165/70 naar 100/80 mm Hg en verhoogd tot 205/90 mm Hg na vrijlating. Gelijktijdige veranderingen in de hartslag waren respectievelijk 72, 108 en 96 SPM. De hartreflexvertraging was passend terwijl de patiënt in liggende houding lag, maar was afgestompt toen ze zat., Ook viel de gemiddelde arteriële BP tijdens de spanning in de zittende maar niet liggende positie.

Inspanningsrespons

aanhoudende handgrip-inspanning verhoogde de bloeddruk van 140/75 tot 160/90 mmHg en de hartslag van 75 tot 90 SPM terwijl de patiënt in liggende positie lag en van 135/75 tot 195/102 mm Hg en 84 tot 102 SPM tijdens het zitten (Tabel 2). Oefeningen in liggende houding resulteerden in een stijging van de bloeddruk van 145/85 tot 185/100 mm Hg, een stijging van de hartslag van 80 tot 114 slagen per minuut, een toename van het cardiale output van 6,2 tot 10,1 L/min en een daling van de systemische vasculaire weerstand index van 1329 tot 887 dyne·s/cm5 (Tabel 3)., Oefening op de fiets resulteerde in een daling van de diastolische bloeddruk en minder van een stijging van de systolische bloeddruk (160/90 tot 175/80 mm Hg), een toename van het cardiale output van 5,2 tot 10,1 L/min, en een daling van de systemische vasculaire weerstand van 1692 tot 871 dyne·s/cm5.

farmacologische studies

de patiënt kreeg een verscheidenheid aan therapeutische middelen toegediend en hoewel de meeste succesvol waren in het verlichten van de posturale hypertensieve respons, moesten ze worden gestaakt na niet-activerende bijwerkingen (Tabel 4). Met name zelfs minieme doses α-blokkers, zoals 2.,5 µg prazosine om de 3 tot 4 dagen, waren effectief in het afschaffen van posturale hypertensie maar veroorzaakte ondraaglijke bijwerkingen van duizeligheid, vermoeidheid en hoofdpijn.

discussie

orthostatische hypertensie is beschreven bij patiënten met nefroptosis89 en bij patiënten met overmatige veneuze pooling en vermindering van het cardiale output of met initiële orthostatische hypotensie.Er is één melding van een patiënt bij wie het mechanisme van orthostatische hypertensie zowel α – Als β-adrenerge overgevoeligheid lijkt te zijn.,Onze patiënt had niet eens een voorbijgaande daling van de bloeddruk of het cardiale output bij het staan, zoals aangetoond door continue intra-arteriële BP monitoring. Het mechanisme van orthostatische hypotensie bij onze patiënt leek een buitengewoon overgevoelige vasculaire respons te zijn op endogene vasoconstrictoren. Dit werd aangetoond door een verhoogde pressorgevoeligheid voor noradrenaline en fenylefrine evenals Ang II, terwijl de plasma-en urinaire catecholaminespiegels normaal waren. Gevoeligheid voor endogene vasoconstrictoren werd gesuggereerd door een duidelijke orthostatische toename van systemische vasculaire weerstand., De terugtrekking van de vagale Toon op aanname van de rechtopstaande positie leek ook een rol te spelen, omdat de blokkade met atropine (met een resulterende toename van de bloeddruk in liggende positie) de orthostatische hypertensie-respons afschafte. Interessant is dat er tijdens het sporten in een rechtopstaande positie geen hypertensie was, waarschijnlijk omdat vasodilatatie in skeletspieren en de daaropvolgende daling in systemische vasculaire weerstand voldoende waren om de stijging van de bloeddruk te voorkomen. Haar uitstekende gevoeligheid voor zeer kleine doses α-blokkers zoals prazosine ondersteunt het voorgestelde mechanisme van haar orthostatische hypertensie., Hoewel de patiënt overgevoelig was voor Ang II, leek het renine-angiotensinesysteem geen significante rol te spelen bij haar hypertensie, omdat saralasin de orthostatische hypertensieve respons niet afzwakte en differentiële reninespiegels in de nierader normaal waren, met een passende respons op positionele verandering.

overdreven reacties op catecholamines zijn algemeen bekend bij patiënten met autonoom falen en worden beschouwd als een gevolg van overgevoeligheid voor denervatie.,Sommige hypertensieve patiënten, evenals normotensieve nakomelingen van hypertensieve ouders, hebben een verhoogde gevoeligheid voor pressormiddelen met normale circulerende niveaus van catecholaminen, maar in deze gevallen is geen orthostatische verhoging van de bloeddruk gemeld.Sommige vrouwen met mitralisklepprolaps hebben een verhoogde sympathische activiteit, die zich gewoonlijk manifesteert als orthostatische tachycardie. In dergelijke gevallen worden meestal hoge orthostatische niveaus van catecholamines met verhoogde β-gevoeligheid gevonden.182324 onze patiënt had normale catecholaminespiegels en verhoogde α-maar niet β-gevoeligheid., Sommige van haar symptomen, zoals vermoeidheid, duizeligheid en pijn op de borst, kan worden verklaard door mitralisklep verzakking, maar het verklaart niet haar orthostatische hypertensie. Onze patiënt had een afname van de gevoeligheid van de baroreceptor, zoals blijkt uit een fenylefrine test en het ontbreken van de juiste polsreductie tijdens de release fase van de Valsalva manoeuvre. Dit fenomeen is ook beschreven bij patiënten met hypertensie,25 hoewel het niet duidelijk is of het een causatieve rol heeft bij of het resultaat is van hypertensie., Bij het laatste onderzoek had de patiënt, ondanks aanhoudende orthostatische hypertensie, geen complicaties in verband met ongecontroleerde hypertensie. De enige veranderingen in de ooggrond waren beperkt tot lichte arteriolaire vernauwing. Vanwege niet te verdragen bijwerkingen weigerde de patiënt verdere behandeling met sympathicolytische of vasodilaterende geneesmiddelen en werd hij behandeld met diuretica die de orthostatische hypertensie niet voldoende onder controle hielden.

samengevat beschrijven we een patiënt met duidelijke orthostatische hypertensie, die lijkt te worden gemedieerd door vasculaire hyperreactiviteit op sympathische activering., De bloeddruk van de patiënt kon door elke vasodilatator worden verlaagd, maar was bijzonder gevoelig voor minieme doses α-blokkers. Het verlagen van orthostatische hypertensie werd niet goed verdragen door de patiënt en veroorzaakte symptomen die gewoonlijk worden gezien bij orthostatische hypotensie, zoals duizeligheid, hoofdpijn en pijn op de borst. De patiënt verschilt van andere gerapporteerde gevallen van orthostatische hypertensie in de literatuur. Het is belangrijk om zich bewust te zijn van dit fenomeen, omdat het kan worden gemist als de bloeddruk alleen wordt gemeten met de patiënt in liggende of zittende positie.,