PMC (Nederlands)

het bloedplaatjesaggregatieremmende Effect van aspirine

lang voordat clinici klinische studies uitvoerden waarin de waarnemingen van Dr.Craven werden getest, stelden clinici en basiswetenschappers vragen over de basismechanismen van bloedplaatjesactivering en over bloedingsstoornissen geassocieerd met bloedplaatjesdefecten. Tegen 1950 werd vastgesteld dat hoge doses aspirine de protrombinetijd22–24 verlengde—een feit dat ook door Craven werd opgemerkt.,Maar zelfs doses die te laag waren om de protrombinetijd te beïnvloeden bleken voldoende om coronaire trombose te voorkomen, en dit verbijsterde Craven. Omdat aspirine werd geassocieerd met bloedingen en ongewoon hoge doses verlengde protrombinetijd, schreven veel artsen in de jaren 1940 aspirine samen met vitamine K voor (zelfs in een gecombineerde pilvorm), onder de valse aanname dat extra vitamine K op de een of andere manier de toegenomen bloeding zou kunnen compenseren. Zelfs Craven maakte deze onjuiste veronderstelling.,19 latere studies door basiswetenschappers en clinici-onderzoekers zouden zich richten op deze en andere fundamentele kwesties.

atherosclerose en myocardinfarct zijn het resultaat van zowel inflammatoire als trombotische processen. In de tweede helft van de 20e eeuw, de mensheid sterk gevorderd haar begrip van deze processen. Hemostase en ontsteking werden ooit als verschillend beschouwd, maar we weten nu dat deze 2 processen vaak met elkaar verbonden zijn. Tijdens ontsteking of verwonding, rollen leukocyten langs en houden aan geactiveerde endothelial cellen die de bloedvatwand lijn., Het rollen van leukocyten wordt hoofdzakelijk bemiddeld door selectins en hun ligands,25 terwijl de stevige adhesie door integrins en hun ligands wordt bemiddeld.26 stevig aanhangende leukocyten transmigreren vervolgens over het endotheel. In tegenstelling tot leukocyten, blijven adherente bloedplaatjes in het bloedvat lumen en blijven zich ophopen naar het centrum van het lumen. Wanneer de bloedvatwand ernstig genoeg verwond is om het endotheel te ontleden, hechten bloedplaatjes zich aan subendothelial von Willebrand factor en collageen, en stromen bloedplaatjes tether aan de reeds aanhangende, geactiveerde bloedplaatjes.,

van een verscheidenheid aan stimuli, waaronder trombine, adenosinedifosfaat (ADP) en collageen, is bekend dat het bloedplaatjesactivering, – verspreiding en-aggregatie veroorzaakt. Adenosinedifosfaat wordt opgeslagen in de dichte korrels van bloedplaatjes en wordt vrijgegeven op celactivering, maar het veroorzaakt slechts bescheiden omkeerbare aggregatie. Niettemin, speelt ADP een belangrijke rol in het initiëren van signalen die tot veranderingen van de plaatjesvorm en tot de synthese van thromboxane A2 leiden, die een krachtige activator van bloedplaatjes is., Wanneer een bloedplaatje wordt geactiveerd en zijn dichte korrels hun inhoud vrijgeven, bindt ADP aan zijn receptoren op dezelfde en naburige bloedplaatjes, net als thromboxane A2 aan zijn receptor. Adenosinedifosfaat versterkt de reactie van de bloedplaatjes op andere agonisten. Deze adhesiecascade leidt tot de vorming van grote plaatjesaggregaten die zowel procoagulant als proinflammatory zijn. De resulterende trombus kan gemakkelijk het lumen van een reeds vernauwde atherosclerotische kransslagader afsluiten, waardoor een myocardinfarct wordt veroorzaakt.,Veel wetenschappers hebben bijgedragen aan ons huidige begrip van aspirine en bloedplaatjes functie, en het is niet praktisch om elk van hun verhalen te vertellen. In plaats daarvan richt dit document zich op een paar van de onderzoekers wiens ontdekkingen hielpen de klinische interesse in het gebruik van aspirine voor het voorkomen van cardiovasculaire gebeurtenissen nieuw leven in te blazen. In de late jaren 1960 stelde Dr. Harvey J. Weiss30, 31 de volgende belangrijke vraag: “heeft aspirine invloed op bloedplaatjes?”Weiss had patiënten bestudeerd met bloedplaatjes factor 3-deficiëntie, een aandoening waarbij bloedplaatjes een gebrekkige afgifte van ADP vertonen.,8 tegelijkertijd onderzocht Dr. Armand Quick29 het effect van aspirine op de bloedingstijd en stelde vast dat zeer lage doses aspirine de bloedingstijd verlengde, hoewel lage doses geen effect hadden op de protrombinetijd. Quick vond ook dat aspirine een onevenredig groot effect had op de bloedingstijden van patiënten met de ziekte van von Willebrand, en hij veronderstelde dat lage doses aspirine de bloedingstijd bij normale patiënten zou kunnen verlengen door het creëren van een defect vergelijkbaar met dat gevonden in de ziekte van von Willebrand.,Weiss theoretiseerde dat aspirine-geassocieerde verlenging van de bloedingstijd het gevolg kan zijn van een gebrekkige bloedplaatjesaggregatie als gevolg van een verminderde ADP-afgifte. Zijn bevindingen, gepubliceerd in verscheidene artikelen,30-32 toonden aan dat aspirine zowel ADP-versie als secundaire ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie schaadt (Fig. 3). Opmerkelijk, vonden Weiss ook dat natriumsalicylaat geen dergelijk effect op ADP-versie of plaatjesaggregatie had, die suggereerde dat de antiplatelet activiteit van aspirine afhankelijk was van de acetyl modificatie die “aspirine” onderscheidt van salicylzuur., Andere groepen bevestigden dit verschil tussen salicylzuur en aspirine.Weiss meldde dat het effect van aspirine op bloedplaatjes snel en onomkeerbaar was, waardoor de bloedplaatjesaggregatie gedurende de levensduur van een bloedplaatjes werd geremd. Samen met de bevindingen van verschillende andere groepen, was de ontdekking van Dr.Weiss een belangrijke stap in het begrijpen van het mechanisme waardoor lage doses aspirine coronaire en cerebrale trombose konden voorkomen. Bijvoorbeeld, James Mustard, Marian Packham, en Geoffrey Evans en hun collega ‘ S34-36 toonden ook aan dat aspirine de aggregatie van bloedplaatjes kon remmen., Hoewel dit werk aantoonde dat aspirine bloedplaatjesaggregatieremmende effecten had, onthulde het niet het specifieke moleculaire mechanisme waardoor aspirine deze effecten uitoefende. Verschillen in de effecten van salicylzuur en aspirine (acetylsalicylzuur) suggereerden dat de acetylgroep op de een of andere manier betrokken was. Eén laboratorium meldde dat een radioactief gelabelde acetylgroep uit acetylsalicylzuur selectief in bloedplaatjes werd gevonden na behandeling met aspirine, terwijl een radioactief gelabelde carboxylgroep niet in bloedplaatjes werd opgenomen.37

terwijl Harvey Weiss het effect van aspirine op de bloedplaatjesaggregatie onderzocht, voerden anderen experimenten uit om in vivo de functies van prostaglandinen en de effecten van aspirine op de afgifte ervan te bestuderen. Weiss had al een groot deel van de puzzel opgelost, nadat hij had aangetoond dat aspirine de bloedplaatjesaggregatie remde. Op bijna hetzelfde moment vroegen de prostaglandine-onderzoekers Priscilla Piper en Sir John Vane of aspirine de biosynthese van prostaglandinen zou kunnen beïnvloeden., In het begin van de jaren zestig ontwikkelde Vane een methode voor het testen van de productie van verschillende stoffen door middel van geïsoleerde orgaanperfusie, die hij cascade superfusion bioassay noemde.38 in deze test werd bloed of kunstmatige zoutoplossing geperforeerd over geïsoleerd testweefsel en werden ook verschillende teststoffen geïntroduceerd. Vane maakte verschillende innovaties aan vorige bioassay technieken, zoals superfusing van een orgaan met bloed uit de ader of slagader van een dier en vervolgens terug te keren het bloed naar een grote ader. In 1982 won Vane de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor zijn bijdragen aan dit vakgebied., Deze innovaties zouden essentieel blijken voor het begrijpen van de effecten van aspirine op moleculair niveau. Vane merkte op dat het ” element van instantaneity een belangrijk aspect is van cascade superfusion bioassay in die zin dat het de biologische activiteit detecteert van chemisch instabiele verbindingen waarvan de activiteit anders verloren zou gaan in het extractieproces.”39 Met deze aanpak bestudeerden Vane en Piper stoffen die vrijkomen tijdens anafylaxie.40 ze ontdekten de afgifte van prostaglandinen en een molecuul genaamd “konijn aorta contracting substance” (RCS, later omgedoopt tot thromboxane A2)., RCS bleek zeer onstabiel te zijn, en dat feit was cruciaal voor hun latere ontdekkingen: een vertraging van zelfs een paar minuten was voldoende om het effect van RCS op het testweefsel te voorkomen. In tests met cavia long, vonden ze dat aspirine blokkeerde de afgifte van RCS en ook prostaglandinen. Vane beschreef zijn ervaringen:

tijdens het schrijven van een review paper in het weekend, met inbegrip van de resultaten van een aantal van deze experimenten, kwam er een gedachte bij me op dat misschien eerder duidelijk had moeten zijn., In al deze experimenten (en in die van veel andere werknemers) moet de “afgifte” van prostaglandinen in feite neerkomen op een verse synthese van prostaglandinen. Dat wil zeggen, prostaglandine output in deze experimenten, hoewel zeer laag, was nog steeds veel hoger dan de weefsels” initiële inhoud van de hormonen. De verschillende mechanische en chemische stimuli, die prostaglandinen vrijgaven, “zetten” de synthese van deze verbindingen blijkbaar aan. Een logisch gevolg was dat aspirine de synthese van prostaglandinen zou kunnen blokkeren.,39

Vane testte zijn hypothese door aspirine te introduceren in een experiment waarbij gebruik werd gemaakt van het supernatant van een celhomogenaat waarvan bekend is dat het prostaglandinen genereert. Zijn hypothese bleek juist te zijn, want aspirine remde de aanmaak van RCS en prostaglandinen op een dosisafhankelijke manier.41,42 Smith en Willis43 testten dezelfde hypothese bij patiënten die 600 mg aspirine hadden ingenomen, waarna bloedplaatjes werden geïsoleerd en gestimuleerd met trombine. Ze vonden dat prostaglandinesynthese specifiek geremd werd door aspirine 43, wat in overeenstemming was met Vane ‘ s rapport., Het enzym dat aspirine remt-later bleek cyclo-oxygenase-1 (COX-1) (Fig. 4) – speelt een sleutelrol in de synthese van prostaglandinen en thromboxaan A2. Gezamenlijk bleek uit het werk van deze wetenschappers dat de effecten van aspirine op de bloedplaatjesaggregatie het gevolg zijn van remming van COX-1 (waardoor de synthese van thromboxaan-A2 wordt verminderd) en remming van de respons op thromboxaan (die afhankelijk is van ADP voor amplificatie). Roth en associates44 toonden aan dat aspirine COX-1 irreversibel remt door een serineresidu te acetyleren, waardoor de binding van arachidonzuur wordt voorkomen., Bij bloedplaatjes is irreversibele remming van COX-1 van bijzonder belang, aangezien de synthese van elk nieuw enzym in deze anucleaire cellen minimaal is. Dit kenmerk van bloedplaatjes leidt tot een meer diepgaande en langdurige remming van de bloedplaatjesfunctie, in vergelijking met aspirine ‘ s effecten op cellen die kernen bevatten. De bijdragen van deze en andere wetenschappers waarschijnlijk nieuw leven ingeblazen interesse in het gebruik van aspirine om cardiovasculaire gebeurtenissen te voorkomen, die leidde tot de eerste klinische proeven die direct getest Craven ‘ s claims.