effectiviteit en toxiciteit: overzicht van de literatuur
hoewel PBT veel enthousiasme heeft opgewekt, kan het nut ervan het best worden bevestigd door klinische studies. Helaas zijn er geen gerandomiseerde studies voltooid die 3D-CRT of IMRT direct vergelijken met PBT, en dus moeten we voornamelijk vertrouwen op eenarmige studies.,
Loma Linda University Medical Center (Loma Linda, CA) was het eerste centrum dat in 1990 een ziekenhuis-based proton faciliteit opende, en rapporteerde de eerste grote eenarm ervaring.13 de auteurs analyseerden 1255 patiënten, van wie 731 3D-CRT plus een boost kregen met PBT en 524 van wie alleen PBT kregen. Opgenomen waren patiënten met prostaatkanker met een laag, gemiddeld en hoog risico. Met behulp van de Amerikaanse samenleving voor therapeutische Radiologie oncologie consensus criteria, de 5-en 8-jaar biochemical failure free (BCFF) overleving was 75% en 73%, respectievelijk., Belangrijker nog, er waren zeer lage percentages van radiotherapie oncologie Groep graad 3 of hogere morbiditeit: 1% urogenitaal (GU) en 0,2% GI. Om deze cijfers in perspectief te plaatsen, patiënten behandeld met IMRT in onze instelling hadden 6% gu en 1% GI graad 3 of hogere morbiditeit.14
de Proton Research Oncology Group 9509 testte de hypothese dat een verhoging van de stralingsdoses voor mannen met prostaatkanker in een vroeg stadium de klinische resultaten zou verbeteren.Nochtans, bereikte het meer dan dit verklaarde doel aangezien het PBT-boost na fotontherapie omvatte., Mannen met T1B-T2B prostaatkanker en PSA ≤ 15 ng/mL werden opgenomen. Alle 393 mannen kregen 50,4 Gy geleverd met fotonen in 1,8-Gy fracties aan de prostaat en zaadblaasjes. Patiënten werden gerandomiseerd naar een PBT-boost van 19,8 GyE of 28,8 GyE in 1,8-GyE fracties. Geen enkele patiënt kreeg androgeensuppressietherapie met bestralingstherapie. Na 10 jaar waren de Phoenix Consensus Definition biochemical failure (BF) percentages respectievelijk 32% versus 17% voor conventionele en hoge dosis straling (P < .001)., Twee procent van de patiënten in beide armen had een Gu-toxiciteit van late graad ≥ 3, en 1% van de patiënten in de groep met hoge doses had een GI-toxiciteit van late graad ≥ 3. In tegenstelling tot de dosisescalatiestudies uitgevoerd met 3D-CRT, werd deze PBT-dosisescalatie bereikt zonder een toename van graad ≥ 3 late urinaire of rectale morbiditeit, zoals weergegeven in Tabel 1.
Coen en collega ‘ s16 voerden een vergelijkende retrospectieve analyse uit, waarbij gebruik werd gemaakt van een case-matched methode. De BF-percentages voor 8 jaar, met de Phoenix-definitie, waren respectievelijk 7,7% en 16,1% voor PBT en brachytherapie., Dit verschil was niet significant wanneer gestratificeerd naar risicogroep (P=.42).
in een multi-institutionele prospectieve fase II PBT-studie die gericht was op rectale toxiciteit, ervoeren geen patiënten acute of late graad 3 rectale toxiciteit, en slechts 1% van de patiënten had late graad 3 urinetoxiciteit volgens de Common Toxicity Criteria van het National Cancer Institute (NCI).Het 3 jaar durende Phoenix bcff-overlevingspercentage was 94% in een cohort van patiënten met een laag en een gemiddeld risico op prostaatkanker, van wie slechts 28% hormonale therapie kreeg.,Mendenhall en collega ‘ S18 publiceerden vroege resultaten van drie prospectieve studies met PBT voor prostaatkanker met een laag, gemiddeld en hoog risico. In deze studie onderging elke risicogroep een afzonderlijk voorgeschreven behandelplan, waarbij alleen de risicogroep androgeentekort kreeg. De 2 jaar durende progressievrije overleving voor het gehele cohort is 99%, terwijl de graad 3 gu-en GI-toxiciteiten vergelijkbaar waren met respectievelijk 1,8% (die alle van voorbijgaande aard waren) en 0,5%., Hoewel deze toxiciteitsresultaten niet direct vergelijkbaar zijn, lijken ze gunstiger dan de resultaten die gewoonlijk worden gerapporteerd met 3D-CRT of IMRT.
onlangs hebben twee goed gepubliceerde retrospectieve analyses deze potentiële voordelen van PBT in twijfel getrokken en een enorme hoeveelheid publiciteit gekregen. De eerste was gebaseerd op de database surveillance, epidemiology and end results (SEER) van het NCI.De auteurs vergeleken morbiditeit en ziektecontrole tussen IMRT, 3D-CRT, en PBT, met behulp van neiging-score matching., Zij stelden vast dat patiënten die IMRT ondergingen in vergelijking met PBT significant minder kans hadden om een GI-gerelateerde procedure te ondergaan of een nieuwe GI-diagnose te krijgen in vergelijking met patiënten die PBT ondergingen, en concludeerden daarom dat IMRT geassocieerd was met minder GI-morbiditeit. Echter, onder de verschillende gebreken van deze studie, de meest fundamentele was dat uitkomst surrogaten (dat wil zeggen, claims voor colonoscopie) werden gebruikt om toxiciteitspercentages te meten., Dit zou een onnauwkeurige surrogaat voor elke populatie zijn, maar is vooral zo bij PBT-patiënten, van wie velen specifiek op zoek zijn naar deze geavanceerde technologie en naar een gespecialiseerd centrum reizen. Dit is dezelfde bevolking die ook waakzamer over de aanbevelingen van het colonoscopieonderzoek zou kunnen zijn, en daarom meer GI procedures en diagnoses zou ontvangen. Bovendien was het percentage GI-diagnoses en-procedures bij aanvang bijna statistisch verschillend. Daarom mag dit onderzoek niet worden gebruikt om belangrijke morbiditeitsinformatie door te geven aan onderzoekende patiënten.,in de tweede studie identificeerden Yu en collega ‘ S20 27.647 mannen, waarvan 553 (2%) PBT ontvingen en 27.094 (98%) van wie IMRT ontvingen, in de Medicare database. Vergeleken met patiënten die met IMRT werden behandeld, waren de patiënten die PBT kregen jonger, gezonder en afkomstig uit meer welvarende gebieden. De mediaan Medicare terugbetaling was $ 32.428 voor PBT en $ 18.575 voor IMRT. Hoewel PBT geassocieerd werd met een statistisch significante vermindering van de GU toxiciteit na 6 maanden (5,9% vs 9,5%; P = .Na 12 maanden was er geen verschil tussen de twee (18,8% vs 17,5%; P = .66)., 12 maanden na de behandeling was er evenmin een significant verschil in gastro-intestinale of andere toxiciteit. Inherent aan deze analyse was echter de poging om geldige conclusies te trekken over eindpunten waarvoor deze database niet was ontworpen om te meten. Veel toxiciteitsparameters die werden opgenomen zijn over het algemeen niet gerelateerd aan radiotherapie, waaronder GU-infectie, disfunctie van de bovenste luchtwegen en systemische stoornissen. Vaak radiotherapie toxiciteiten zoals irriterende blaas, rectale voiding bijwerkingen, en rectale bloeden die niet resulteren in transfusie, werden niet overwogen in deze analyse., Met inbegrip van toxiciteitscodes die niet gerelateerd waren aan radiotherapie, terwijl het uitsluiten van de meer voorkomende bijwerkingen zou de resultaten lijken meer vergelijkbaar dan verschillend.
uit de weinige studies naar de kwaliteit van leven zijn enkele voordelen gebleken voor PBT in vergelijking met conventionele behandelingen met betrekking tot acute bijwerkingen, maar deze waren bescheiden., Een multi-institutionele studie verzamelde prospectief gegevens over de kwaliteit van leven (QoL) om PBT te vergelijken met 3D-CRT en IMRT met behulp van gevalideerde instrumenten (Prostate Cancer Symptom Indices scale en de Expanded Prostate Cancer Index Composite) om door de patiënt gerapporteerde darm-en urinetoxiciteit te beoordelen.22 PBT-patiënten meldden minimale acute darm morbiditeit, terwijl de andere twee groepen een significante initiële afname van darm QoL meldden. Na 24 maanden meldden alle drie de cohorten echter kleine maar klinisch betekenisvolle afnames in darm QoL., Geen van de drie cohorten meldde een afname van Qol in de urine na 24 maanden.
het risico op het ontwikkelen van een secundaire maligniteit na bestralingstherapie is ook een punt van zorg, aangezien op de populatie gebaseerde studies een verhoogd risico op verschillende vormen van kanker hebben aangetoond, met name rectale en blaaskanker, bij patiënten die EBRT voor prostaatkanker ondergaan.PBT resulteert in een significant lagere stralingsdosis voor de omringende normale weefsels, waardoor het risico op secundaire maligniteiten wordt verminderd., Nochtans, is er één of andere verhoogde verspreiding van neutronen die uit het zwaardere protondeeltje voortkomt dat tot een verhoogd risico van secundaire malignancies kan leiden. Hoewel grote, populatie-gebaseerde studies momenteel niet beschikbaar zijn, lijkt de huidige literatuur PBT te bevoordelen. Een recente studie die risicomodellering gebruikte om IMRT en PBT te vergelijken, voornamelijk gebaseerd op de dosisblootstelling van organen die risico lopen, schatte dat PBT het risico op secundaire neoplasmata met 26% tot 39% verminderde.,In een overeenkomstige retrospectieve cohortstudie vergeleken Chung en collega ‘ s25 het risico op secundaire maligniteit bij 1450 patiënten die van 1974 tot 2001 met PBT werden behandeld in het Harvard Cyclotron Laboratory (Cambridge, MA) met patiënten die met fotonentherapie werden behandeld in het Seer cancer registry. Patiënten werden vergeleken naar leeftijd bij bestraling, jaar van behandeling, kankerhistologie en plaats van behandeling met een minimum van 1 jaar follow-up. Zij vonden dat tweede maligniteiten voorkwamen bij slechts 6,4% van de proton-patiënten, vergeleken met 12,8% van de foton-patiënten.,25 in een update, de auteurs aangepast voor geslacht, leeftijd bij de behandeling, primaire site, en jaar van de diagnose. Zij vonden dat de aangepaste hazard ratio van een secundaire kanker ontwikkelen voor een patiënt behandeld met proton straling in vergelijking met foton straling was 0,52 (P=.009).26
samengevat heeft PBT significante theoretische dosimetrische voordelen ten opzichte van Foton EBRT. De beschikbare literatuur bestaat hoofdzakelijk uit prospectieve fase II studies evenals retrospectieve studies, die gunstige behandelingsresultaten voor gelokaliseerde prostaatkanker tonen gebruikend PBT., Hoewel er op dit moment geen gerandomiseerde gecontroleerde trials voor herziening zijn, is er een huidige fase III-studie open (protonentherapie vs IMRT voor laag of laag-intermediair risico prostaatkanker; NCT01617161) die zal helpen de klinische waarde van PBT ten opzichte van IMRT te verduidelijken. Dit is echter alleen mogelijk als patiënten randomisatie accepteren, wat soms moeilijk is voor mensen die lange afstanden afleggen, met name met de wens om PBT te ontvangen.